| Project/Area Number |
22KJ3161
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| Project/Area Number (Other) |
21J00985 (2021-2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2021-2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
永井 基慈 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 肝炎・免疫研究センター 消化器疾患研究部, 特別研究員(CPD)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 免疫寛容 / 栄養シグナル / 食事介入 / 皮膚免疫 / 組織修復 / 腸管免疫 / 経口免疫寛容 / 制御性T細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
アレルギー応答を制御する上で、炎症の発症を事前に抑制する「免疫寛容」と、炎症後の回復に関わる「組織修復」の両者を適切に誘導することが重要である。しかしながら、免疫寛容および組織修復に関するこれまでの研究の大半は、十分な栄養を与えられた実験動物を対象に行われており、食事性因子が果たす役割についてはほとんど分かっていなかった。そこで、本研究では絶食や特殊飼料などの食事介入を活用することで、免疫寛容の誘導・維持並びに組織修復の促進に対する栄養シグナルの重要性とその制御機構を明らかにし、食事介入による減感作療法の効果増強および新規アレルギー疾患の治療法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アレルギー応答を制御する上で、(1) 炎症の発症を事前に抑制する「免疫寛容」と、(2) 炎症後の回復に関わる「組織修復」の両者を適切に誘導することが重要である。しかし、免疫寛容および組織修復に関するこれまでの研究の大半は、十分な栄養を与えられた実験動物を対象に行われており、食事性因子が果たす役割についてはほとんど分かっていなかった。
(1) これまでに、マウスを用いた経口免疫寛容誘導モデルにおいて、食物抗原経口投与の直前の絶食が、免疫寛容の誘導を消失させ、食物アレルギー病態の悪化を招くことを明らかにしている。加えて、経口免疫寛容の誘導に重要な抗原特異的な制御性T(Treg)細胞、CD103陽性樹状細胞、CX3CR1陽性マクロファージの細胞数が腸管組織において減少すること、Treg細胞を誘導する際に重要な樹状細胞とマクロファージの機能も絶食により減弱することも見出してきた。本年度は、経口免疫寛容の誘導に重要な食事性因子側の探索を行い、炭水化物(デキストリン)と窒素源(混合アミノ酸)の両者が必須であること、窒素源のうち特定のアミノ酸が特に重要であることを明らかにした。また、炭水化物およびアミノ酸がCD103陽性樹状細胞とCX3CR1陽性マクロファージそれぞれに対して、栄養シグナルとして機能することを見出した。本研究は現在Revision段階にあり、現在その対応を行なっている。
(2) 機械的に皮膚創傷を作成するBack-skin punch biopsyモデルを用いて、食事変化が皮膚組織修復に与える影響についてスクリーニングを行ない、特定の食事介入を行うことで組織修復を増強することを見出した。また、この組織修復の増強には皮膚免疫系の活性化並びに表皮の常在菌が関与していることを見出した。現在は特に皮膚細菌叢と皮膚免疫との関連に着目し、より詳細なメカニズムの解明に向け研究を続けている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
「免疫寛容」の維持及び制御において食事性因子が果たす役割の解明：
これまでに経口抗原投与直前の絶食が経口免疫寛容の消失をもたらすメカニズムとして、抗原特異的な制御性T細胞の増殖が抑制されること、この制御性T細胞増殖抑制の原因が、CD103陽性樹上細胞の細胞数減少と機能変化によることを明らかにしている。さらに、CD103陽性樹上細胞の機能変化には絶食による細胞内代謝変化が関与していること明らかにした。並行して経口免疫寛容の誘導に重要な食事性因子の探索を行い、炭水化物並びに特定のアミノ酸が重要であることを新たに見出した。さらに、そのアミノ酸が免疫寛容の維持に担う役割についても一部明らかにした。現在、投稿した論文のリバイス対応中である。
「組織修復」の維持及び制御において食事性因子が果たす役割の解明：
現在、共同研究先であるNIHにおいて食事介入が皮膚における組織修復に与える影響の解析を行っている。こちらも、機械的に皮膚創傷を作成するBack-skin punch biopsyモデルによる評価系をもちいて、特定の食事介入を行うことで組織修復を増強することを見出した。また、この組織修復の増強には皮膚免疫系の活性化並びに表皮の常在菌が関与していることを見出した。現在は特に皮膚細菌叢と皮膚免疫との関連に着目し、より詳細なメカニズムの解明に向け研究を続けており、現在おおむね計画通り研究は進捗していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
「免疫寛容」の維持及び制御において食事性因子が果たす役割の解明：
こちらは、論文のリバイス実験に注力し本年度内のアクセプトを目指す。
「組織修復」の維持及び制御において食事性因子が果たす役割の解明：
これまでに、機械的に皮膚創傷を作成するBack-skin punch biopsyモデルによる評価系をもちいて、特定の食事介入を行うことで組織修復を増強することを見出している。さらに、この組織修復の増強には皮膚免疫系の活性化が関与していることを見出した。食事介入は、ストレス応答や表皮細胞膜の脂質成分変化、代謝リモデリング等を介して皮膚免疫系に大きな影響を与え得る。そこで、表皮細胞膜の脂質成分変化については表皮におけるリピドミクス解析を、免疫細胞の食事介入に対するストレス応答や代謝リモデリングについてはRNA-seq等による遺伝子発現解析を実施することでより詳細なメカニズムの解析を行う。また、これまでの研究結果から皮膚細菌叢の関与が示唆されているため、表皮におけるメタボローム解析を実施し、食事介入が表皮細菌叢-表皮-皮膚免疫系相互作用に与える影響に着目した解析を進める。また、食事介入による皮膚細菌叢の組成変化並びに皮膚細菌の遺伝子発現変化についても、ラボで確立した皮膚細菌に対する16S rRNA-seq, Metatranscriptome解析技術を活用することで明らかにしていく予定である。
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