オートファジー・アミノ酸代謝に基づいた難治性白血病の病態解明と治療応用

• Project/Area Number: 22KJ3215
• Project/Area Number (Other): 21J40193 (2021-2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2021-2022)
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe
• Principal Investigator: 山嵜 博未 (2021, 2023) 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, 先端医療研究センター, 特別研究員(RPD)
• Research Fellow: 山嵜 博未 (2022) 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, 先端医療研究センター, 特別研究員(RPD) (20720915)
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: アミノ酸トランスポーター / SLC7A5 / LAT1 / 急性骨髄性白血病

Outline of Research at the Start

継続課題のため、記入しない。

Outline of Annual Research Achievements

急性骨髄性白血病（AML）における必須アミノ酸トランスポーターSLC7A5（LAT1）の役割を明らかにするために詳細な解析を実施した。LAT1は、白血病細胞株の維持に必須なだけではなく白血病マウスモデルにおけるLAT1欠失が有意に生存を延長させることを明らかとし、AMLの治療標的となることを見出した。さらに、LAT1欠失白血病細胞においてはアミノ酸取り込み低下を介したmTORC1不活性化、MYCの発現低下による増殖低下がもたらされることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウス個体を用いたAML進展におけるLAT1の寄与を明らかにすることができたのは大きな進展である。しかしながらLAT1欠失による代謝特性などについての解析は十分に検討できておら今後の課題である。

Strategy for Future Research Activity

LAT1欠失によってもたらされる代謝変化等の詳細な解析を実施する。またLAT1との合成致死性遺伝子の同定に基づく新規治療戦略を目指して、shRNAスクリーニングを実施する。

Research Products

• [Journal Article] Minor intron retention drives clonal hematopoietic disorders and diverse cancer predisposition (2021)
  • Author(s): Inoue D, Polaski JT, Taylor J, Castel P, Chen S, Kobayashi S, Hogg SJ, Hayashi Y, Fukumoto M, Yamazaki H, Tanaka A, Fukui C, Chew GL, McCormick F, Bradley RK, Abdel-Wahab O.
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 21 Issue: 5 Pages: 828-828
  • DOI: 10.1038/s41588-021-00828-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Targeting the ATF4-LAT1-MYC Loop: Disrupting A Crucial Pathway in AML Development. (2023)
  • Author(s): Hiromi Yamazaki, Hitomi Ito, Koutarou Nishimura, Yui Koike, Daichi Inoue.
  • Organizer: 第85回 日本血液学会学術集会
• [Presentation] ATF4-LAT1-MYCループ阻害によるAML発症の抑制機構. (2023)
  • Author(s): 山嵜博未、伊藤裕美、西村耕太郎、小池優依、井上大地.
  • Organizer: 第96回 日本生化学会大会