「生体膜リン脂質－膜タンパク質連関」から紐解く神経障害性疼痛発症メカニズムの解明

• Project/Area Number: 22KJ3239
• Project/Area Number (Other): 21J00759 (2021-2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2021-2022)
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Kyushu University (2023); National Center for Global Health and Medicine (2021-2022)
• Principal Investigator: 山本 将大 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: リピドミクス / 疼痛 / PAF / LPCAT3 / アラキドン酸 / リゾリン脂質アシル転移酵素 / リン脂質クオリティ

Outline of Research at the Start

神経障害性疼痛は，神経系組織の損傷により発症し，触刺激でさえ激烈な痛みとして感じる慢性疼痛疾患である。一方，すべての細胞に必須な生体膜を構成するリン脂質には1000分子種を超える多様性が存在し，各組織や細胞種によって膜を形成するリン脂質組成は異なる。また，膜の内外や膜局所における組成も不均一なことが知られており，生体膜リン脂質多様性の生理・病態時の意義については不明な点が多く残されている。 本研究では，感覚受容を担うイオンチャネルや受容体などの膜タンパク質機能において，“機能する場”としての生体膜リン脂質の多様性が担う役割を解析し，慢性疼痛疾患の新しい発症機構解明と治療標的の発見へと繋げたい。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は，生体膜リン脂質の（どのような）変化が生体機能に影響するのかを検証することを目的とした。特に，感覚受容経路における脂質－タンパク質相互作用に注目する。
研究期間中に，神経障害性疼痛モデルマウスを用いて，脊髄および後根神経節のリピドミクスを実施した。両組織においてさまざまな脂肪酸代謝物量が劇的に変化することを見出し，国際科学誌に発表した。また，脂質メディエーターであるPAFが増加し，神経障害性疼痛に関わること，また，その由来はマクロファージやミクログリアであることを見出した。さらに，生体膜リン脂質の解析も実施したところ，後根神経節，脊髄ミクログリア，脊髄アストロサイトのそれぞれにおいて特徴的な脂質変動が認められた。それぞれに共通する変化として，アラキドン酸含有リン脂質の増加を見出し，その生合成酵素であるLPCAT3に着目した。LPCAT3欠損マウスを用いた解析により，本マウスでは神経障害性疼痛が抑制されることを明らかにした。アラキドン酸含有リン脂質の量が変化した際に，どのように膜タンパク質の活性が変化するのかについては現在検証を続けている最中である。

Research Products

• [Journal Article] Macrophage/microglia-producing transient increase of platelet-activating factor is involved in neuropathic pain (2024)
  • Author(s): Yamamoto Shota、Hashidate-Yoshida Tomomi、Yoshinari Yuki、Shimizu Takao、Shindou Hideo
  • Journal Title: iScience Volume: － Issue: 4 Pages: 109466-109466
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109466
• [Journal Article] Lipid in microglial biology ? from material to mediator (2023)
  • Author(s): Yamamoto Shota、Masuda Takahiro
  • Journal Title: Inflammation and Regeneration Volume: 43 Issue: 1 Pages: 38-38
  • DOI: 10.1186/s41232-023-00289-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuroprotective effects of ibudilast against tacrolimus induced neurotoxicity (2022)
  • Author(s): Zhang W, Matsukane R, Egashira N, Tsuchiya Y, Fu R, Yamamoto S, Hirota T, Ieiri I
  • Journal Title: Toxicol Appl Pharmacol Volume: 449 Pages: 116112-116112
  • DOI: 10.1016/j.taap.2022.116112
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Profiling of fatty acid metabolism in the dorsal root ganglion after peripheral nerve injury (2022)
  • Author(s): Yamamoto Shota、Hashidate-Yoshida Tomomi、Shimizu Takao、Shindou Hideo
  • Journal Title: Frontiers in Pain Research Volume: 3
  • DOI: 10.3389/fpain.2022.948689
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lysophosphatidic acid receptor_1/3 antagonist inhibits the activation of satellite glial cells and reduces acute nociceptive responses (2022)
  • Author(s): Hoshino Yoko、Okuno Toshiaki、Saigusa Daisuke、Kano Kuniyuki、Yamamoto Shota、Shindou Hideo、Aoki Junken、Uchida Kanji、Yokomizo Takehiko、Ito Nobuko
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 36 Issue: 4
  • DOI: 10.1096/fj.202101678r
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/f1375b42-49d2-4e31-a833-0689847b9fb0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ibudilast suppresses oxaliplatin-induced mechanical allodynia and neurodegeneration in rats (2021)
  • Author(s): Egashira N, Goto Y, Takahashi R, Iba H, Yamamoto S, Watanabe T, Kubota K, Kawashiri T, Taniguchi C, Katsurabayashi S, Iwasaki K
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 147 Issue: 1 Pages: 114-117
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.06.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipid signaling in chemotherapy-induced peripheral neuropathy (2021)
  • Author(s): Yamamoto S, Egashira N
  • Journal Title: Current Opinion in Toxicology Volume: 28 Pages: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.cotox.2021.08.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Increased arachidonic acid-containing phospholipids in the dorsal root ganglion contribute to the pathogenesis of neuropathic pain (2023)
  • Author(s): Yamamoto S, Hashidate-Yoshida T, Shimizu T, Shindou H
  • Organizer: Neuroscience 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of arachidonic acid-containing phospholipids in neuropathic pain. (2023)
  • Author(s): 山本将大，清水孝雄，進藤英雄
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] Macrophage/microglia-produced platelet-activating factor contribute to the development of neuropathic pain. (2022)
  • Author(s): Yamamoto S, Hashidate-Yoshida T, Shimizu T, Shindou H
  • Organizer: Neuroscience 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 末梢神経損傷時に増加するPAFの産生細胞特定と疼痛への関与 (2022)
  • Author(s): 山本将大，吉田（橋立）智美，清水孝雄，進藤英雄
  • Organizer: 第64回日本脂質生化学会
• [Book] 神経障害性疼痛と血小板活性化因子（PAF） (2023)
  • Author(s): 進藤英雄，山本将大
  • Publisher: 実験医学（羊土社）