腫瘍形成過程のエピゲノム変化に着目したSHH型髄芽腫の汎用的治療薬の開発
| Project/Area Number |
22KJ3240
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| Project/Area Number (Other) |
22J01695 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 46020:Anatomy and histopathology of nervous system-related
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
白石 椋 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| Project Status |
Declined (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | SHH型髄芽腫 / クロマチン構造 / Nuclear factor I |
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| Outline of Research at the Start |
SHH型髄芽腫は、悪性の小児脳腫瘍の一種であり、未だ有効な治療薬が開発されておらず、新たな治療薬の開発が望まれている。本研究では、SHH型髄芽腫の発がんメカニズムに関して、エピゲノムに着目して研究を行う。エピゲノムはDNAやヒストンタンパク質の化学修飾のことであり、エピゲノムの変化は遺伝子の発現を制御する。SHH型髄芽腫では、エピゲノムの異常により、遺伝子発現制御が撹乱され、発がんが誘導されると考えられている。そこで、SHH型髄芽腫の発がん過程のエピゲノム変化を解析し、エピゲノムの変化と共に発がんを促進する分子を探索し、それを標的とした治療薬を開発することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
小脳に発生する小児脳腫瘍であるSHH型髄芽腫の発がん過程のエピゲノム変化を解析することで、新規治療標的を同定することを目的として研究を行った。まず、発がん過程のエピゲノム変化を解析するために、SHH型髄芽腫のマウスモデルを用いて、正常細胞、前がん状態細胞、がん細胞の3段階の細胞を採取し、ATAC-seqを行った。その結果、発がん過程でオープンクロマチン領域が変化することがわかった。このうち、発がんに伴ってオープンに変化する領域に着目し、その領域に豊富に存在する転写因子の結合配列を解析したところ、Nuclear factor I (NFI)という転写因子の結合配列が同定された。実際に、CRISPR-Cas9システムを用いてNFIをノックアウトすると、前がん状態が形成されないことがわかった。次に、NFIの結合領域を調べるために、NFIに対するCUT&Tagを行い、ゲノム上の結合領域を同定した。この結果をATAC-seqのデータと統合すると、発がん過程のオープンクロマチン領域の変化に伴ってNFIの結合が変化していることがわかった。
一方で、実際のヒトがん細胞におけるNFIの重要性を明らかにするために、SHH型髄芽腫のPDXに対して、NFIのshRNAを導入し、頭蓋内に移植した。その結果、NFIのノックダウンにより腫瘍の成長が抑制されることがわかった。このことから、マウスモデルを用いて見出されたNFIがヒトがん細胞でも重要な機能を持つことがわかった。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
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[Presentation] Dynamic chromatin alteration induces oncogenic hijacking by essential transcriptional factors during SHH medulloblastoma tumorigenesis2022
Author(s)
Ryo Shiraishi, Gabriele Cancila, Kohei Kumegawa, Patricia Benites Goncalves da Silva, Owen Chapman, Wang Wanchen, Maki Jami, Mikio Hoshino, Stefan M. Pfister, Lukas Chavez , Reo Maruyama, Olivier Ayrault, Daisuke Kawauchi
Organizer
ISPNO2022
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Int'l Joint Research
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