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腫瘍形成過程のエピゲノム変化に着目したSHH型髄芽腫の汎用的治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 22KJ3240
Project/Area Number (Other) 22J01695 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section国内
Review Section Basic Section 46020:Anatomy and histopathology of nervous system-related
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

白石 椋  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2025-03-31
Project Status Declined (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsSHH型髄芽腫 / クロマチン構造 / Nuclear factor I
Outline of Research at the Start

SHH型髄芽腫は、悪性の小児脳腫瘍の一種であり、未だ有効な治療薬が開発されておらず、新たな治療薬の開発が望まれている。本研究では、SHH型髄芽腫の発がんメカニズムに関して、エピゲノムに着目して研究を行う。エピゲノムはDNAやヒストンタンパク質の化学修飾のことであり、エピゲノムの変化は遺伝子の発現を制御する。SHH型髄芽腫では、エピゲノムの異常により、遺伝子発現制御が撹乱され、発がんが誘導されると考えられている。そこで、SHH型髄芽腫の発がん過程のエピゲノム変化を解析し、エピゲノムの変化と共に発がんを促進する分子を探索し、それを標的とした治療薬を開発することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

小脳に発生する小児脳腫瘍であるSHH型髄芽腫の発がん過程のエピゲノム変化を解析することで、新規治療標的を同定することを目的として研究を行った。まず、発がん過程のエピゲノム変化を解析するために、SHH型髄芽腫のマウスモデルを用いて、正常細胞、前がん状態細胞、がん細胞の3段階の細胞を採取し、ATAC-seqを行った。その結果、発がん過程でオープンクロマチン領域が変化することがわかった。このうち、発がんに伴ってオープンに変化する領域に着目し、その領域に豊富に存在する転写因子の結合配列を解析したところ、Nuclear factor I (NFI)という転写因子の結合配列が同定された。実際に、CRISPR-Cas9システムを用いてNFIをノックアウトすると、前がん状態が形成されないことがわかった。次に、NFIの結合領域を調べるために、NFIに対するCUT&Tagを行い、ゲノム上の結合領域を同定した。この結果をATAC-seqのデータと統合すると、発がん過程のオープンクロマチン領域の変化に伴ってNFIの結合が変化していることがわかった。
一方で、実際のヒトがん細胞におけるNFIの重要性を明らかにするために、SHH型髄芽腫のPDXに対して、NFIのshRNAを導入し、頭蓋内に移植した。その結果、NFIのノックダウンにより腫瘍の成長が抑制されることがわかった。このことから、マウスモデルを用いて見出されたNFIがヒトがん細胞でも重要な機能を持つことがわかった。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Report

(1 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2022 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Curie instiute(フランス)

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Int'l Joint Research] UCSD(米国)

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Int'l Joint Research] DKFZ(ドイツ)

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Journal Article] Sonic Hedgehog Signaling in Cerebellar Development and Cancer2022

    • Author(s)
      Wang Wanchen、Shiraishi Ryo、Kawauchi Daisuke
    • Journal Title

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      Volume: 10 Pages: 864035-864035

    • DOI

      10.3389/fcell.2022.864035

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Dynamic chromatin alteration induces oncogenic hijacking by essential transcriptional factors during SHH medulloblastoma tumorigenesis2022

    • Author(s)
      Ryo Shiraishi, Gabriele Cancila, Kohei Kumegawa, Patricia Benites Goncalves da Silva, Owen Chapman, Wang Wanchen, Maki Jami, Mikio Hoshino, Stefan M. Pfister, Lukas Chavez , Reo Maruyama, Olivier Ayrault, Daisuke Kawauchi
    • Organizer
      ISPNO2022
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 疾患原因遺伝子・タンパク質の解析技術と創薬/診断技術への応用2022

    • Author(s)
      執筆者:81名、技術情報協会
    • Total Pages
      530
    • Publisher
      技術情報協会
    • ISBN
      9784861048777
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-28   Modified: 2024-03-26  

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