Establishment of platform for creation of novel bioactive natural products by expression of latent functions of microorganisms
| Project/Area Number |
22KK0080
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 38:Agricultural chemistry and related fields
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
高橋 俊二 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, ユニットリーダー (30311608)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂井 克行 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 特別研究員 (80894568)
鄭 宇 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 特別研究員 (50894432)
Vo NgocQuynhNhu 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 特別研究員 (60888543)
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| Project Period (FY) |
2022-10-07 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
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| Keywords | 微生物潜在機能 / 天然化合物 / 放線菌 / 微生物二次代謝産物 / 遺伝子資源 / 生合成 |
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| Outline of Research at the Start |
放線菌は有用化合物の宝庫であり、ゲノム解読から多くの二次代謝生合成遺伝子クラスターの存在が判明し、創薬探索源としての潜在能力が示された。一方、研究室における純粋培養では、ほとんどの遺伝子が休眠状態であり、その活性化手法の開発は重要命題となっている。そこで、理化学研究所天然物生合成研究ユニットと韓国生命工学研究院（KRIBB）抗ガン物質研究センターは、放線菌の探索、遺伝子覚醒、二次代謝物生産、生合成解析、活性評価に至る一気通貫した国際共同研究基盤を構築する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
放線菌は有用化合物の宝庫であり、ゲノム解読から多くの二次代謝生合成遺伝子クラスターの存在が判明し、創薬探索源としての潜在能力が示されてきた。一方、研究室における純粋培養では、ほとんどの生合成遺伝子クラスターが休眠状態であり、その活性化手法の開発は重要命題となっている。そこで、理化学研究所天然物生合成研究ユニットと韓国生命工学研究院（KRIBB）ケミカルバイオロジー研究センターは共同で、希少放線菌の探索、生合成遺伝子覚醒、二次代謝物の生産、生合成遺伝子や酵素機能の解析、新規化合物の生物活性評価を行うことによって、一気通貫した国際共同研究基盤構築を目指す。本年度は、微生物資源を取り扱う研究を開始するにあたり、理化学研究所-KRIBBの共同研究契約を締結した。また、研究過程で中核的役割を担う若手研究者を育成し、中長期的に理化学研究所とKRIBBによる国際共同研究基盤を構築することを目的として、研究代表者および若手分担研究者がKRIBBケミカルバイオロジー研究センターを訪問し、今後遂行する研究課題について議論を深めた。特に、韓国は固有の植物種が多く、土壌共生環境が特有と考えられるため、KRIBBの微生物探索グループと共同でフィールド調査、希少放線菌を標的とした新規天然化合物探索、微生物が遺伝子発現を誘導する多様な仕組みの解明によって、「微生物の潜在能力」を最大限に引き出し、新規天然化合物を導出する先駆的な学術研究基盤を構築する課題について議論した。また、本年度は、比較対象となる放線菌種を選定し、ゲノム配列解析及びRNA発現解析により基礎データ収集した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2022年度は、微生物資源を取り扱う研究を開始するにあたり、KRIBBと理研との間で共同研究契約を締結した。また、研究代表者及び研究分担者がKRIBNに渡航し、４年間の研究の打ち合わせを行った。本年度のKRIBBでの長期滞在研究の日程調整が困難であったため、研究代表者及び研究分担者の渡航による研究遂行はできなかった。そこで、比較研究に必要な微生物のゲノム解読や遺伝子発現の基礎データの取得を行った。2023年度にはKRIBBに長期滞在し、フィールド調査、多様な微生物の取得、新規二次代謝産物の取得、ゲノム解読、休眠遺伝子の活性化、生合成実験を計画している。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 微生物の探索と新規天然化合物の取得：陸上および海洋の多様な環境、韓国固有の植物から希少放線菌及び共生微生物群を広く収集する。また、取得した希少放線菌を用いた共培養や対峙培養、共生植物からの抽出液添加により、生産誘導される新規天然化合物の単離と構造決定を行う。また、取得した新規天然化合物の生理活性評価を行う。
(2) 休眠遺伝子クラスター覚醒による新規天然化合物の創製：微生物ライブラリーから希少放線菌を選定しゲノム配列の解読、RNA発現解析を行う。希少放線菌群に存在する機能未知の生合成遺伝子クラスター近傍に存在する転写制御因子のプロモーター改変により、休眠遺伝子を活性化することによって、新規天然化合物の取得を検討する。形質転換が困難な放線菌の場合には、未知の生合成遺伝子クラスターを汎用放線菌宿主で異種発現することにより新規天然化合物生産を検討する。
(3) 小分子化合物を活用した天然化合物の生産誘導法の開発：自然環境では、共生植物や共生微生物が分泌する小分子化合物シグナルを受容して微生物の生合成遺伝子発現が誘導されると考えられている。そこで、化合物ライブラリーを活用して微生物二次代謝物の生産を誘導する小分子化合物を探索し、構造活性相関研究により活性の強いケミカルシグナルを開発する。
(4) 生合成機構の解析：天然化合物の取得後には、構造活性相関による生理活性評価が必要であるが、天然化合物を化学合成により多様化することは困難であるため、生合成遺伝子群の破壊により蓄積する生合成中間代謝物を取得する。また、機能未知の酵素や修飾酵素の理解は構造多様化に重要であるため、新規酵素の反応機構の解析を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(10 results)
