| Project/Area Number |
22KK0111
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 48:Biomedical structure and function and related fields
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| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
宮本 洋一 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 主任研究員 (10379084)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 由紀 東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (60546430)
原 聡史 佐賀大学, 医学部, 助教 (80739582)
小井土 大 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 助教 (40787561)
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| Project Period (FY) |
2022-10-07 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥20,280,000 (Direct Cost: ¥15,600,000、Indirect Cost: ¥4,680,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 精子細胞形成 / 女性不妊症 / 卵 / 核輸送 / インポーティン / クロマチン / 配偶子形成 / Importin / 不妊症 / 核－細胞質間物質輸送 |
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| Outline of Research at the Start |
全世界のカップルの約15%が不妊症であり、その原因の解明は国内外を問わず重要な医学的課題である。本研究は、核輸送分子Importin-αが精子や卵子の形成にどのように寄与し、またその機能不全が不妊症にどのように関係するかを理解しようというものである。国内外の研究者が密接に連携し、ダイナミックな分化過程をたどる配偶子形成メカニズムの分子理解と雌雄不妊症の発症機序解明を目指す国際共同研究である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
核輸送分子Importin-αは、核局在化シグナル受容体（Nuclear localization signal: NLS）受容体として同定され、マウスで6種類、ヒトで7種類のサブタイプが存在して様々なタンパク質の細胞質から核への輸送に機能している。本研究では、特にImportin-α4（別名KPNA4）の遺伝子ノックアウト（KO）マウスが示す精子の形態異常と雄性不妊症の発見を端緒に、Importin-α4の機能がどのようにマウスの精子形成に寄与しているかを分子レベルで検証している。本研究では、in vitro精細管培養法を用いImportin-α4の精子細胞内動態の観察、KOによるNesprin-2など核膜関連分子の細胞内局在を検証した。また、核輸送分子の性差、年齢、人種差などについてゲノムワイド解析を行い、特定の核輸送分子が男性不妊症に関わっている可能性があることを突き止めた。
加えて、共同研究先であるHudson Institute of Medical Research において、日豪生殖研究シンポジウムを開催し、本課題に関わる日本側研究者がすべて参加して研究発表した。シンポジウムには欧州からの研究者も加わるなど活発な議論が行われた。さらにオーストラリア生殖生物学会(SRB)主催学術会議に参加して発表を行うなど、本研究課題の目標のひとつである国際的な生殖研究ネットワークの構築につながる活動を精力的に行った。
女性不妊症の原因の一つとして知られる着床前胚停止にImportin-α8（別名KPNA7）の点変異が関係しているとの発見をもとに、その核輸送機能と疾患発症との関係を検証した。そして、Importin-α8の点変異がNLS結合領域に存在することで核輸送機能が低下し、その結果輸送基質であるRSL1D1（ribosomal L1 domain-containing protein 1）の核輸送不全が疾患発症の一因であることを発見し報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、現地での実験活動に加え、日豪生殖研究シンポジウムの開催、オーストラリア生殖生物学会学術会議への参加など、積極的な研究活動を展開した。加えて、Importin-α8が関わる女性不妊症研究では、研究成果が学術論文に採択され大きな反響を得た。
以上のことから、本研究課題はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
Importin-α4の精子形成研究については、いまだ精子細胞内での機能発現が不明であることから、特に核輸送とは異なる機能がどのように細胞の分化や形態形成に関わっているかに着目して研究を進める。Importin-α8についても、特に卵細胞の核内でどのような機能を担ってかをエピジェネティックな視点から解析していく。
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