神経炎症を生体画像化する新規画像バイオマーカーの開発研究

• Project/Area Number: 22KK0123
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 岡村 信行 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40361076)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古本 祥三 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00375198) ; 原田 龍一 東北大学, 医学系研究科, 助教 (60735455) ; 原田 愛子 (石木愛子) 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (30778634)
• Project Period (FY): 2022-10-07 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥14,430,000 (Direct Cost: ¥11,100,000、Indirect Cost: ¥3,330,000); Fiscal Year 2024: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2023: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: PET / 神経炎症 / バイオマーカー / アストロサイト / アルツハイマー病

Outline of Research at the Start

本研究では、米国Houston Methodist研究所の藤田昌宏博士との共同研究を通じて、神経炎症の画像バイオマーカーとしての[18F]SMBT-1の臨床的有用性を確立する。またアルツハイマー病態に深く関与する4標的（アストロサイト、ミクログリア、Aβ、タウ）の生体画像化を実現させることによって、アルツハイマー病における活性化グリア細胞とミスフォールディング蛋白蓄積との時間的・空間的関連性を明らかにする。これまでのプローブ開発や国内での初期臨床評価に関与した日本側研究者が同施設に赴き、米国側と知見を共有しながら研究を進めることで、臨床研究を着実に進行させる。

Outline of Annual Research Achievements

神経炎症の画像バイオマーカーとしての[18F]SMBT-1 PETの有用性を確立し、神経変性疾患における神経炎症の実態を明らかにすることを目的として、米国Houston Methodist研究所との国際共同研究を2022年度から開始した。Houston Methodist研究所内での[18F]SMBT-1の試験合成は順調に進み、初年度中に倫理委員会（IRB）での審査手続きを完了することができた。2023年2月にHouston Methodistにおける第1例目の撮像（全身撮像）を実施し、静脈内投与後のSMBT-1の体内分布を評価した。その後、動脈血採血を伴う脳撮像を行い、最適な撮像時間帯の確認を進めている。これと並行して、東北大学サイクロトロンRIセンターにおいても[18F]SMBT-1を用いた臨床研究を実施し、先行研究と同様、アルツハイマー病患者の大脳皮質におけるSMBT-1の異常集積を観察した。今後Houston MethodistではTSPOリガンド（[11C]ER176）との比較研究を実施する予定であるが、その予備実験として、剖検脳サンプルを用いたin vitro結合実験を行った。アルツハイマー病患者脳において[18F]SMBT-1とTSPOリガンドの結合量は互いに正の相関関係を示し、GFAP発現量とも相関していた。しかしながら脳切片のオートラジオグラフィーでは、両リガンドの結合分布が大きく異なることが判明した。本結果から、[18F]SMBT-1はTSPOリガンドと同様に神経炎症を反映するリガンドであるが、正確にはTSPOリガンドとは異なる病態を反映しているものと推察された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

米国Houston Methodist研究所内における承認審査に時間がかかり、臨床研究の開始時期が若干遅れたものの、その後順調に研究は進行している。

Strategy for Future Research Activity

これまで取得したデータに基づいて、[18F]SMBT-1の動態解析を進め、安定した定量化手法を確立する。2023年度中に[18F]SMBT-1 PETと[11C]ER176 PETの比較研究に着手し、MAO-BリガンドとTSPOリガンドの特性の違いを明らかする。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Houston Methodist(米国)
• [Journal Article] In vivo [18F]THK-5351 imaging detected reactive astrogliosis in argyrophilic grain disease with comorbid pathology: A clinicopathological study (2023)
  • Author(s): Ryota Kobayashi , Tadaho Nakamura, Fumito Naganuma, Ryuichi Harada, Daichi Morioka, Masafumi Kanoto, Shozo Furumoto, Yukitsuka Kudo, Takanobu Kabasawa, Koichi Otani, Mitsuru Futakuchi , Shinobu Kawakatsu, Nobuyuki Okamura
  • Journal Title: J Neuropathol Exp Neurol . Volume: - Issue: 5 Pages: 427-437
  • DOI: 10.1093/jnen/nlad018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] First-in-human evaluation of ¹⁸F-SMBT-1, a novel ¹⁸F-labeled MAO-B PET tracer for imaging reactive astrogliosis (2022)
  • Author(s): Villemagne Victor L、Harada Ryuichi、Dore Vincent、Furumoto Shozo、Mulligan Rachel、Kudo Yukitsuka、Burnham Samantha、Krishnadas Natasha、Bozinovski Svetlana、Huang Kun、Lopresti Brian J、Yanai Kazuhiko、Rowe Christopher C、Okamura Nobuyuki
  • Journal Title: Journal of Nuclear Medicine Volume: - Issue: 10 Pages: 1551-1559
  • DOI: 10.2967/jnumed.121.263254
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Assessing reactive astrogliosis with 18F-SMBT-1 across the Alzheimer’s disease spectrum (2022)
  • Author(s): Villemagne Victor L、Harada Ryuichi、Dore Vincent、Furumoto Shozo、Mulligan Rachel、Kudo Yukitsuka、Burnham Samantha、Krishnadas Natasha、Bourgeat Pierrick、Xia Ying、Laws Simon、Bozinovski Svetlana、Huang Kun、Ikonomovic Milos D、Fripp Jurgen、Yanai Kazuhiko、Okamura Nobuyuki、Rowe Christopher C
  • Journal Title: Journal of Nuclear Medicine Volume: - Issue: 10 Pages: 1560-1569
  • DOI: 10.2967/jnumed.121.263255
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Middle Cerebellar Peduncle in Early Stage of Multiple System Atrophy: A THK5351 PET Study (2022)
  • Author(s): Horimoto Yoshihiko、Hayashi Emi、Okamura Nobuyuki、Inagaki Aki、Yasui Keizo、Uchida Yuto、Ito Yoshihiro、Iida Akihiko、Sato Chikako、Anan Chise、Suzuki Ayuko、Tajima Toshihisa、Hibino Hiroaki、Kabasawa Hidehiro、Matsukawa Noriyuki
  • Journal Title: Movement Disorders Volume: 37 Issue: 9 Pages: 1957-1959
  • DOI: 10.1002/mds.29143
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Visualizing reactive astrogliosis using positron emission tomography. (2023)
  • Author(s): Okamura N.
  • Organizer: The 13th BRI International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of a highly sensitive tau tracer 18F-SNFT-1 for imaging early tau pathology in Alzheimer’s disease. (2023)
  • Author(s): Okamura N, Harada R, Lerdsirisuk P, Shimizu Y, Yokoyama Y, Du Y, Ezura M, Arai H, Kudo Y, Furumoto S.
  • Organizer: AD/PD2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of novel PET tracer [18F]SMBT-1 for imaging reactive astrogliosis. (2022)
  • Author(s): Okamura N.
  • Organizer: Invited Lecture, Center for Cognition and Sociality, Institute for Basic Science, South Korea
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] PET imaging of reactive astrocytes with [18F]SMBT-1 in dementia. (2022)
  • Author(s): Okamura N.
  • Organizer: 13th Congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト脳内の神経炎症を非侵襲的に可視化する画像診断技術 (2022)
  • Author(s): 岡村信行
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会