パーキンソン病関連脳内代謝物の定量解析のための新規分子MRI法(CEST法)の開発

• Project/Area Number: 22KK0124
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 高橋 昌哉 順天堂大学, 保健医療学部, 教授 (80898982)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 茂樹 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (80222470) ; 萩原 彰文 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20768535) ; 藤田 翔平 順天堂大学, 医学部, 非常勤助手 (60827244)
• Project Period (FY): 2022-10-07 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥20,150,000 (Direct Cost: ¥15,500,000、Indirect Cost: ¥4,650,000); Fiscal Year 2027: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2026: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2025: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2024: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2023: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
• Keywords: MRI分子イメージング / 代謝 / 分子代謝イメージング / CEST / パーキンソン病 / グルタミン酸イメージング

Outline of Research at the Start

多くの神経変性疾患にグルタミン酸 (Glu)の代謝異常が関与しており、Gluの非侵襲的な可視化は様々な神経変性疾患の診断・治療への革新的な指標になり得る。本国際共同研究では、脳局所のGlu作動性神経伝達の代謝異常が知られるパーキンソン病 (PD) を対象に、これまでのCEST法ではなしえなかった神経変性疾患における微少な代謝変化を検出する新規CEST法を開発し、PDの早期診断技術の基盤を築く。本課題の遂行により、CEST法の基礎技術開発とPDの臨床研究で世界をリードする2つの研究機関による双方向の国際共同研究基盤をさらに強固なものとし、日本を中核としたCEST研究の国際的先導体制を構築する。

Outline of Annual Research Achievements

2022年10月より開始された課題の目的を達成する目的で、今回の出張は「2023年度以降の全体(5.5年)および、本年度の次の赴任での研究に関する打ち合わせのために現地University of Texas southwestern Medical Center (UTSW)へ出張を行った。特に本課題の一つの目的である若手研究者育成に関し、若手研究者が現地で研究 (データ収集)をスムーズに出来るための、各研究グループとの詳細な研究内容・計画および事務的な書類作成の確認と申請を行った。
本出張で、以下のような共同研究の方向が合意できた：1) Professors Sherry and Kovacのグループとの基礎実験による各代謝物の化学特性の詳細な測定、新規CEST agentsの開発、Professor Vinogradovのグループとは、研究用・臨床用MRI装置における新しいsequenceの開発と臨床での小規模確認、3) Professor Dimitrovとの新しいCESTのapplicationの開発。
なお、国際学会の出席に伴い次年度6月に若手研究者（分担者）である萩原博士を同行し打ち合わせをすることにも合意を得られた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CEST法で観察できる内因性の代謝物は、分子量の比較的小さな可動性分子のうち-CONH, -NH2, -OHなどの側鎖をもつ代謝物であり、組織内のタンパク質・ペプチド、神経伝達物質のグルタメート、クレアチンやグルコースなどの定量が報告されている。代謝物上のプロトン(1H)はMRI信号として通常観察できないが、観察可能な自由水の1Hとの間で化学交換 (置き換え)を生じるためCEST法では間接的に観察される。本大学では、当初CEST法が稼働するMRI装置がなかったが、これまで主に技術開発を行うことにより、CEST法が2つのメーカー(シーメンス、キヤノン)の臨床装置での可動が可能に、また最適化も進行した。これらのことから、上記のタンパク質・ペプチド、神経伝達物質のグルタメート、クレアチンやグルコースなどのCEST信号の取得に成功し、組織内の代謝物濃度を測定する技術的環境が整った。また、より精度の高い高磁場装置を持つ量子研との共同研究を確立することができたことから、臨床データの確認作業・条件設定など可能となり、より正確なデータに裏付けされた研究成果が得られる。

Strategy for Future Research Activity

本課題は、パーキンソン病（PD）の発症・進行のメカニズムをCEST法を用い代謝の変性の観点から測定、病態解明を目指すものである。特にPDにおいて代謝異常が知られている脳内の主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸(Glu)の組織内濃度を定量的に測定を試みる。
これまでPD、アルツハイマー病などの神経変性疾患を対象としたCEST法研究の報告がされているが、現行のCEST法では、いずれも再現性に乏しく腫瘍の診断以外に臨床的有用性は確立してない。この原因は、腫瘍と正常組織は代謝が大きく異なるため識別が比較的容易であったが、後述するように、現状CEST法は各代謝物への特異性が低く、神経変性疾患における代謝物質濃度の微少変化を十分に検出できないためと考えられる。
「研究実績の概要」で示したように、UTSWとの複数のプロジェクトが合意されており、各合意に基づいて、日本・アメリカでの新規撮像法・解析法データ収集を行いながら新規CEST法を開発していく。さらに若手研究者の育成のために、若手研究者を現地大学に送り込み、相手国研究者と共同で研究する機会を与える。