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Biomarker search in Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC) Research Consortium

Research Project

Project/Area Number 22KK0133
Research Category

Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

檜山 英三  広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 特任教授 (00218744)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 藤解 諒  広島大学, 病院(医), 医科診療医 (20967202)
栗原 將  広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (40724894)
兒島 正人  広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 助教 (80913376)
Project Period (FY) 2022-10-07 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
Keywords肝腫瘍 / 肝芽腫 / バイオマーカー / 遺伝子発現 / メチル化 / 遺伝子変異 / 悪性度 / 臨床試験
Outline of Research at the Start

小児肝腫瘍は、その希少性から、日本(アジア)と欧州、北米が各々の過去の多施設共同試験症例を併せたCHICデータベースを作成し、それを解析し、共通リスク分類を提唱して、グローバルな臨床試験(PHITT試験)を運用している。本研究で、より正確な診断と、現状のリスク分類に加えて、生物学的に難治・再発症例の層別ができるバイオマーカーの臨床応用することを目的に。各グループから其々のバンキング検体を解析した結果からの各々の候補マーカーについて、日米欧で同一検体で同じ解析法で検討して、診断や治療応用に有用な統一マーカーとその判定法を決定して、次期国際共同臨床試験(PHITT2試験)での検証へ展開する。

Outline of Annual Research Achievements

小児肝腫瘍は、その希少性から、日本(アジア)と欧州、北米が過去の多施設共同試験を併せたデータベースと共通リスク分類で2018年からグローバル試験(PHITT試験)を運用してきたが、難治・再発症例の層別が不十分で、これらを層別できるバイオマーカーの臨床応用が喫緊の課題である。現在、米国は遺伝子パネルを、欧州は PDXモデル作成と遺伝子発現解析、本邦ではメチル化解析を提唱しており、本研究では、欧米に赴いて同一検体でこれらの候補マーカーを同じ解析法で検討し、次期国際共同臨床試験(PHITT2試験)での検証への展開を目的としている。
本年度は、難治・再発例を診断時に層別するため、昨年度に決定したバイオマーカー候補の解析法を用いて、各グループから50-60例の過去検体のコホートを検討した。昨年のNanostring法による遺伝子発現は追加検討し、さらに、遺伝子変異と染色体不安定性検討として米国から提示されたOncoScan法にて検討し、従来のPCRやエクソームデータとほぼ一致した。本邦から提示しているメチル化解析法としてデジタルPCR法について、凍結検体のDNAや血中の遊離核酸(cfDNA)に加えてホルマリン固定標本から抽出したDNAによっても測定可能とし、日米欧の測定結果に乖離のないことを確認し、欧州が提示している脱メチル化マーカーの解析を開始した。また、miRNA解析についての検討を継続し、層別マーカー候補の提示を行った。現在、上記の方法で各グループの50検体程度のコホートの検討を行い、ターンアラウンドタイムも検討の上、これを統合して実際に臨床試験で実装可能なバイオマーカーを絞り込むこととして検討を継続している。PDXモデルで絞られたバイオマーカーを検証する準備を開始し、さらに登録終了したPHITT症例での検証結果も分析し、次期試験で検証バイオマーカーを提案する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コロナ感染が収束し海外渡航がある程度可能となったことから、当初予定していた欧州へ渡航してPDX作製の習得を開始したが未だにまだ十分でない。人材交流によって遺伝子発現やメチル化解析の手法の詳細の確認は可能となったが、当初の予定よりはやや研究が遅れている。引き続き、Webでの意見交換を継続したことで、遺伝子発現やメチル化解析、デジタルPCRによるメチル化解析はある程度目標の成果に至っており、全体としてはほぼ順調と考えている。

Strategy for Future Research Activity

コロナ感染による海外渡航制限が緩和され、2年目にある程度研究が進行したことから、最終年度は海外渡航や人材交流を引き続き積極的に行い、PDXモデル解析、遺伝子変異・発現解析、メチル化解析等について、Webカンファレンスも併用して、技術交流を行いながら、日米欧での同一方法での検討、MTAを交わした上で検体交換による評価を行い、以下の解析を行う。
1)遺伝子発現解析パネル:16遺伝子に新規候補遺伝子加えた候補遺伝子リストを選定し、共通の解析法(Nanostring法)にて有用性を評価する。
2)遺伝子変異、PDXモデル解析:欧州で運用されているPDXモデル作成について、本邦からの検体にて、PDXおよびオルガノイドの作製を行う。さら、これらのバイオマーカーとしての有用性と治療開発へのプロセスを確立する。
3)メチル化解析と遊離核酸(cfDNA、miRNA)解析:デジタルPCR解析による腫瘍DNAやcfDNAでのメチル化解析とともに、miRNA解析を進め、これらのマーカーの有用性を検証し、診断だけでなく、治療反応性さらに再発やMRD検索のバイオマーカーとしての測定法と評価法を確立し、日欧米にて検出方法と評価法を統一する。
さらに、CHICのバイオロジーコミティ(BioCHIC)での検討やレビューを経たのちに、各グループにて臨床試験で検証する候補マーカーを決定する。従来の臨床試験症例や現行の共同試験(PHITT)症例でのこれらのマーカーの検証結果を詳細に分析し、有用でありさらに臨床現場で確実に測定可能なバイオマーカーについて、次期グローバル臨床試験(PHITT2)にて検証するマーカーを確定するとともに、治療への応用への体制を確立する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (41 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (7 results) Journal Article (17 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 16 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 3 results) Book (2 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Texas University/Cincinati University(米国)

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  • [Int'l Joint Research] Germans Trias i Pujol Research Institute(スペイン)

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  • [Int'l Joint Research] the University of Birmingham(英国)

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  • [Int'l Joint Research] Universitaire de Geneve(スイス)

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  • [Int'l Joint Research] MDTexas Children’s Hospital/Baylor College of Medicine(米国)

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    • Author(s)
      Pire A, Hirsch TZ, Morcrette G, Imbeaud S, Gupta B, Pilet J, Cornet M, Fabre M, Guettier C, Branchereau S, Brugieres L, Guerin F, Laithier V, Coze C, Nagae G, Hiyama E, Laurent-Puig P, Rebouissou S, Sarnacki S, Chardot C, Capito C, Faure-Conter C, Aerts I, Taque S, Fresneau B, Zucman-Rossi J
    • Journal Title

      European Journal of Cancer

      Volume: 200 Pages: 113583-113583

    • DOI

      10.1016/j.ejca.2024.113583

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  • [Journal Article] The RELIVE consortium for relapsed or refractory pediatric hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma: a scoping review of the problem and a proposed solution2024

    • Author(s)
      O’Neill Allison F.、Trobaugh-Lotrario Angela、Geller James I.、Hiyama Eiso、Watanabe Kenichiro、Aerts Isabelle、Fresneau Brice、Toutain Fabienne、Sullivan Michael J.、Katzenstein Howard M.、Morland Bruce、Branchereau Sophie、Zsiros Jozsef、Maibach Rudolf、Ansari Marc
    • Journal Title

      eClinicalMedicine

      Volume: 69 Pages: 102446-102446

    • DOI

      10.1016/j.eclinm.2024.102446

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  • [Journal Article] Achaete‐scute family bHLH transcription factor 2 activation promotes hepatoblastoma progression2024

    • Author(s)
      Kato Yutaka、Fukazawa Takahiro、Tanimoto Keiji、Kanawa Masami、Kojima Masato、Saeki Isamu、Kurihara Sho、Touge Ryo、Hirohashi Nobuyuki、Okada Satoshi、Hiyama Eiso
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 115 Issue: 3 Pages: 847-858

    • DOI

      10.1111/cas.16051

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  • [Journal Article] Outcomes of Patients Treated for Hepatoblastoma with Low Alpha-Fetoprotein and/or Small Cell Undifferentiated Histology: A Report from the Children’s Hepatic Tumors International Collaboration (CHIC)2023

    • Author(s)
      Trobaugh-Lotrario AD, Maibach R, Aronson DC, Rangaswami A, Haberle B, O'Neill AF, Schmid I, Ansari M, Hishiki T, Ranganathan S, Alaggio R, de Krijger RR, Tanaka Y, Cho SJ, Vokuhl C, Maxwell R, Krailo M, Hiyama E, Czauderna P, Finegold M, Feusner JH, Malogolowkin MH, Meyers RL, Lopez-Terrada D
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 15 Issue: 2 Pages: 467-467

    • DOI

      10.3390/cancers15020467

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  • [Journal Article] Optic tract edema in craniopharyngioma as a predictor of BRAFV600E mutation presence2023

    • Author(s)
      Taguchi Akira、Kinoshita Yasuyuki、Kojima Masato、Amatya Vishwa J、Tominaga Atsushi、Takeshima Yukio、Arita Kazunori、Hiyama Eiso、Yamasaki Fumiyuki、Horie Nobutaka
    • Journal Title

      Japanese Journal of Clinical Oncology

      Volume: 53 Issue: 5 Pages: 378-385

    • DOI

      10.1093/jjco/hyad003

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  • [Journal Article] Usefulness of central radiologic review in clinical trials of children with hepatoblastoma2023

    • Author(s)
      Miyazaki Osamu、Oguma Eiji、Nishikawa Masanori、Tanami Yutaka、Hosokawa Takahiro、Kitami Masahiro、Aoki Hidekazu、Hattori Shinya、Motoori Ken、Watanabe Kenichiro、Ida Kohmei、Hishiki Tomoro、Kitamura Masayuki、Nozawa Kumiko、Takimoto Tetsuya、Hiyama Eiso
    • Journal Title

      Pediatric Radiology

      Volume: 53 Issue: 3 Pages: 367-377

    • DOI

      10.1007/s00247-022-05530-4

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  • [Journal Article] Transthoracic puncture for asymptomatic congenital pulmonary airway malformation during anesthesia2023

    • Author(s)
      Kojima Masato、Touge Ryo、Kurihara Sho、Saeki Isamu、Arihiro Koji、Takahashi Shinya、Hiyama Eiso
    • Journal Title

      Pediatric Pulmonology

      Volume: 58 Issue: 8 Pages: 2399-2401

    • DOI

      10.1002/ppul.26469

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  • [Journal Article] Pediatric pseudo-Meigs syndrome with ovarian dysgerminoma2023

    • Author(s)
      Kojima M, Touge R, Kurihara S, Saeki I, Arihiro K, Takahashi S, Hiyama E
    • Journal Title

      Pediatr Blood Cancer

      Volume: 70 Issue: 6

    • DOI

      10.1002/pbc.30224

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  • [Journal Article] Circulating Tumor Cells and Tumor Progression, Metastasis, and Poor Prognosis in Patients With Neuroblastoma.2023

    • Author(s)
      Kojima M, Hiyama E.
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 43 Issue: 10 Pages: 4327-4331

    • DOI

      10.21873/anticanres.16627

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  • [Journal Article] Single-cell next-generation sequencing of circulating tumor cells in patients with neuroblastoma2023

    • Author(s)
      Kojima M, Harada T, Fukazawa T, Kurihara S, Touge R, Saeki I, Takahashi S, Hiyama E
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: Apr;114(4) Issue: 4 Pages: 1616-1624

    • DOI

      10.1111/cas.15707

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  • [Journal Article] Increased plasma miR-370-3p expression in poor-outcome patients with pancreatic ductal adenocarcinoma2023

    • Author(s)
      Harada Takumi、Uemura Kenichiro、Sumiyoshi Tatsuaki、Shintakuya Ryuta、Okada Kenjiro、Hara Tetsuhiro、Takahashi Shinya、Hiyama Eiso
    • Journal Title

      Pancreatology

      Volume: 23 Issue: 8 Pages: 996-1002

    • DOI

      10.1016/j.pan.2023.10.019

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    • Author(s)
      Fukushima T, Goto K, Hayashi T, Ikeda K, Hatayama T, Yamanaka R, Iwane K, Tasaka R, Kohada Y, Takemoto K, Kobatake K, Goriki A, Toshida A, Nakahara H, Motonaga M, Tokumo K, Fujii Y, Hayes CN, Okamoto W, Kubo T, Matsumoto T, Shiota M, Yamamoto N, Urabe Y, Hiyama E, Arihiro K, Hinoi T, Hinata N
    • Journal Title

      Japanese Journal of Clinical Oncology

      Volume: 54 Issue: 2 Pages: 175-181

    • DOI

      10.1093/jjco/hyad148

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  • [Journal Article] Consensus classification of pediatric hepatocellular tumors: A report from the Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC)2023

    • Author(s)
      Cho SJ, Ranganathan S, Alaggio R, Maibach R, Tanaka Y, Inoue T, Leuschner I, de Krijger R, Vokuhl C, Krailo M, Malogolowkin M, Meyers R, Czauderna P, Hiyama E, Ansari M, Morland B, Trobaugh-L A, O'Neill AF, Rangaswami A, Haberle B, Lopez-T D
    • Journal Title

      Pediatric Blood and Cancer

      Volume: 70 Issue: 9

    • DOI

      10.1002/pbc.30505

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    • Author(s)
      藤解 諒, 兒島 正人, 栗原 將, 佐伯 勇, 檜山 英三, 福井 嵩史, 仙谷 和弘, 高橋 信也
    • Journal Title

      日本小児外科学会雑誌

      Volume: 59巻6号 Pages: 1014-1018

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      兒島正人, 藤解諒, 栗原將, 佐伯勇, 檜山英三
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      小児外科

      Volume: 10 Pages: 1022-1027

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    • Author(s)
      Hiyama Y, Yamaoka E, Fukazawa T, Kojima M, Sotomaru Y, Hiyama E
    • Journal Title

      Cells

      Volume: Oct 10;11(19) Issue: 19 Pages: 3171-3171

    • DOI

      10.3390/cells11193171

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    • Author(s)
      Fukazawa Takahiro、Tanimoto Keiji、Yamaoka Emi、Kojima Masato、Kanawa Masami、Hirohashi Nobuyuki、Hiyama Eiso
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 14 Issue: 19 Pages: 4732-4732

    • DOI

      10.3390/cancers14194732

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      栗原 將, 藤解 諒, 児島 正人, 佐伯 勇, 檜山 英三, 高橋 信也
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      兒島 正人, 藤解 諒, 栗原 將, 佐伯 勇, 檜山 英三
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      Eiso Hiyama
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  • [Presentation] PHITT trial (SIOPEL, COG, JCCG)2023

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      Marc Ansari, Gregory Tiao, Jim Gelle, Eiso Hiyama
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      Eiso Hiyama
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      永江 玄太, 油谷 浩幸, 檜山 英三
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      本多 昌平, 近藤 享史, 河北 一誠, 河原 仁守, 鈴木 拓, 永江 玄太, 檜山 英三, 武冨 紹信
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      檜山 英三
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    • ISBN
      9784764405424
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      檜山英三
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      杏林書院(株)
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Published: 2022-10-11   Modified: 2024-12-25  

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