運動昇圧反射のメカノバイオロジー機構の解明

• Project/Area Number: 22KK0154
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
• Research Institution: Chubu University
• Principal Investigator: 堀田 典生 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (60548577)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 後藤 亜由美 豊橋創造大学, 保健医療学部, 助教 (20780969) ; 片野坂 公明 中部大学, 生命健康科学部, 准教授 (50335006)
• Project Period (FY): 2022-10-07 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥20,280,000 (Direct Cost: ¥15,600,000、Indirect Cost: ¥4,680,000); Fiscal Year 2026: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2025: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2024: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2023: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2022: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
• Keywords: 筋機械受容器反射 / 機械受容チャネル / 運動時神経性循環調節 / 感作 / TRPV1 / TRPV2 / TRPV4 / ASIC3 / メカノトランスダクション / 筋細径線維受容器

Outline of Research at the Start

運動時には骨格筋の酸素需要に応えるべく血圧は上昇する．その神経性調節機構の一つに活動筋からの反射(運動昇圧反射)が重要な役割を担う．特に，骨格筋の機械刺激により血圧が増大することを筋機械受容器反射と呼ぶ．それは，機械受容チャネルの活性化から始まるが，そのチャネルの特定は進んでいない．また，様々な病態による筋機械受容器反射の変容機序も不明である．本研究は，University of Texas Southwestern Medical CenterのDr. Mizunoラボと共同で，機械受容チャネルの同定を端緒に，総合生理学的アプローチにより運動昇圧反射のメカノバイオロジー機構全容解明を目指す．

Outline of Annual Research Achievements

本研究の第一の目的は、筋機械受容器反射に関与するチャネル分子の特定である。具体的には、候補として挙げられたチャネルが筋感覚神経においてメカノトランスダクションを示し、さらに運動昇圧反射に寄与することを明らかにすることを目指している。第二の目的は、筋機械受容器反射における感作機序の解明であり、骨格筋における慢性アシドーシスを示すモデル動物を用いて、その感作メカニズムを検討した。
2023年度までに、繰り返し寒冷ストレス（RCS）にラットを暴露することにより、次の2点が明らかとなった。第一に、RCS暴露後少なくとも3週間にわたり骨格筋組織のpHが低下していること、第二に、酸感受性イオンチャネルであるAcid sensing ion channel (ASIC)3が、RCSによる筋機械受容器反射の増強に関与していることが示された。
2024年度に実施した研究では、酸感受性を有する別のイオンチャネルであるTransient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1)の関与を検討した。TRPV1アンタゴニストを投与することにより、RCSによる筋機械受容器反射の増強が減弱されることが確認された。しかしながら、脊髄後根神経節細胞において、RCSが引き起こすTRPV1タンパク質発現の増加やそのリン酸化の促進は確認されなかった。そこで、TRPV1を一過性に発現させたHEK293細胞をpH6.8の溶液で培養した結果 (RCSによる骨格筋組織pHの低下を模倣した環境下)、細胞膜上でTRPV1の増加を示す傍証を得た。この結果は、RCSによる筋機械受容器反射の増強にTRPV1が関与している可能性を支持する証拠となるものである。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ストレスモデル動物の筋機械受容器反射増強の機序の解明に2024年度のほとんどを費やし，Transient receptor potential vanilloid 2 (TRPV2)が筋機械受容器反射に及ぼす影響の検討に至らなかったため．

Strategy for Future Research Activity

ストレスモデル動物の筋機械受容器反射増強の機序の解明はほぼ終わり，Transient receptor potential vanilloid 2 (TRPV2) 神経特異的ノックアウトマウスを用いてのTRPV2が筋機械受容器反射に及ぼす影響の検討にすでに取り組んでおり，2025年度はこの研究にエフォートを割く．

Research Products

• [Int'l Joint Research] UT Southwestern Medical Center(米国)
• [Int'l Joint Research] UT Southwestern Medical Center(米国)
• [Int'l Joint Research] UT Southwestern Medical Center(米国)
• [Journal Article] Vibration sensation associated with motor function has specific frequency characteristics in community-dwelling older Japanese adults (2023)
  • Author(s): Hasegawa Daisuke、Hotta Norio、Mizuta Takashi、Hoguro Masahiro、Toda Kaoru
  • Journal Title: Japanese Journal of Physical Fitness and Sports Medicine Volume: 72 Issue: 4 Pages: 305-313
  • DOI: 10.7600/jspfsm.72.305
  • ISSN: 0039-906X, 1881-4751
  • Year and Date: 2023-08-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanosensitive channels in the mechanical component of the exercise pressor reflex (2023)
  • Author(s): Hori Amane、Fukazawa Ayumi、Katanosaka Kimiaki、Mizuno Masaki、Hotta Norio
  • Journal Title: Autonomic Neuroscience Volume: 250 Pages: 103128-103128
  • DOI: 10.1016/j.autneu.2023.103128
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neural discharge of muscle afferents and pressor response to mechanical stimulation are associated with muscle deformation velocity in rats (2023)
  • Author(s): Ishizawa Rie、Estrada Juan A.、Kim Han-Kyul、Hotta Norio、Fukazawa Ayumi、Iwamoto Gary A.、Smith Scott A.、Vongpatanasin Wanpen、Mizuno Masaki
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology Volume: 325 Issue: 1 Pages: R13-R20
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00327.2022
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vacuolar-ATPase-mediated muscle acidification caused muscular mechanical nociceptive hypersensitivity after chronic stress in rats, which involved extracellular matrix proteoglycan and ASIC3 (2023)
  • Author(s): Nasu Teruaki、Hori Amane、Hotta Norio、Kihara Chiaki、Kubo Asako、Katanosaka Kimiaki、Suzuki Masamitsu、Mizumura Kazue
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 13585-13585
  • DOI: 10.1038/s41598-023-39633-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Blockade of endogenous insulin receptor signaling in the nucleus tractus solitarius potentiates exercise pressor reflex function in healthy male rats (2023)
  • Author(s): Estrada Juan A.、Hotta Norio、Kim Han‐Kyul、Ishizawa Rie、Fukazawa Ayumi、Iwamoto Gary A.、Smith Scott A.、Vongpatanasin Wanpen、Mizuno Masaki
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 37 Issue: 9
  • DOI: 10.1096/fj.202300879rr
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Antagonism of TRPV4 channels partially reduces mechanotransduction in rat skeletal muscle afferents (2023)
  • Author(s): Fukazawa Ayumi、Hori Amane、Hotta Norio、Katanosaka Kimiaki、Estrada Juan A.、Ishizawa Rie、Kim Han‐Kyul、Iwamoto Gary A.、Smith Scott A.、Vongpatanasin Wanpen、Mizuno Masaki
  • Journal Title: The Journal of Physiology Volume: 601 Issue: 8 Pages: 1407-1424
  • DOI: 10.1113/jp284026
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Three-minute bench step exercise as a countermeasure for acute mental stress-induced arterial stiffening (2022)
  • Author(s): Kume Daisuke、Nishiwaki Masato、Takahara Ryo、Hotta Norio
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 17 Issue: 12 Pages: e0279761-e0279761
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0279761
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of acute mental stress on ankle blood pressure in young healthy men: a pilot study (2022)
  • Author(s): Kume Daisuke、Nishiwaki Masato、Hotta Norio、Endoh Hiroshi
  • Journal Title: BMC Research Notes Volume: 15 Issue: 1 Pages: 268-268
  • DOI: 10.1186/s13104-022-06160-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Blood flow restriction accelerates aerobic training-induced adaptation of VO2 kinetics at the onset of moderate-intensity exercise (2022)
  • Author(s): Hori Amane、Saito Ryuji、Suijo Kenichi、Kushnick Michael R.、Hasegawa Daisuke、Ishida Koji、Hotta Norio
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 18160-18160
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22852-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The effectiveness of bench step exercise for ameliorating acute mental stress-induced arterial stiffening (2022)
  • Author(s): Daisuke Kume, Masato Nishiwaki, Ryo Takahara, Norio Hotta
  • Journal Title: European Journal of Applied Physiology Volume: - Issue: 8 Pages: 1875-1884
  • DOI: 10.1007/s00421-022-04962-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blood pressure response to isometric handgrip exercise in healthy young women while hiking at an altitude of 1,200 m (2022)
  • Author(s): HORI Amane、TAKAGI Yusuke、AIKAWA Yuki、FUKUCHI Kaori、YOSHIKAWA Akari、FUJIHARA Sayane、OGISO Yosuke、SHIMOMURA Yukari、IEYOSHI Ayaka、EDAMOTO Kanako、SEKI Kazutoshi、HOTTA Norio
  • Journal Title: Taiikugaku kenkyu (Japan Journal of Physical Education, Health and Sport Sciences) Volume: 67 Issue: 0 Pages: 761-773
  • DOI: 10.5432/jjpehss.22044
  • ISSN: 0484-6710, 1881-7718
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] コンドロイチン硫酸は除脳ラットにおける間欠的寒冷ストレス暴露による筋機械受容器反射の亢進を抑制する (2025)
  • Author(s): 堀天, 木原ちあき, 那須輝顕, 後藤亜由美, 齊藤龍志, 水上健一, 片野坂公明, 水村和枝, 水野正樹, 岡秀樹, 鈴木将光, 堀田典生
  • Organizer: APPW2025（第130回日本解剖学会/第102回日本生理学会/第98回日本薬理学会合同大会)
• [Presentation] 繰り返し寒冷ストレス暴露によって惹起されるラット筋機械受容器反射の増強はTRPV1 チャネル拮抗によって抑制される (2025)
  • Author(s): 木原ちあき,堀天,那須輝顕,後藤亜由美,齊藤龍志,水上健一,片野坂公明,水村和枝,水野正樹,堀田典生
  • Organizer: APPW2025（第130回日本解剖学会/第102回日本生理学会/第98回日本薬理学会合同大会)
• [Presentation] 寒冷環境の繰り返し暴露による骨格筋反射性循環応答亢進のメカニズム解明 (2025)
  • Author(s): 堀天, 木原ちあき, 那須輝顕, 片野坂公明, 後藤亜由美, 水上健一, 齊藤龍志, 水村和枝, 水野正樹, 堀田典生
  • Organizer: 第19回環境生理学プレコングレス
• [Presentation] ラット動脈圧受容器反射機能は繰り返し寒冷刺激ストレス暴露においても維持される (2024)
  • Author(s): 堀天, 木原ちあき, 那須輝顕, 後藤亜由美, 齊藤龍志, 水上健一, 片野坂公明, 水村和枝, 水野正樹, 堀田典生
  • Organizer: 第51回 自律神経生理研究会
• [Presentation] 繰り返し寒冷ストレスによる筋痛覚過敏に対するレプチンの影響 (2024)
  • Author(s): 那須輝顕, 堀田典生, 水村和枝, 片野坂公明
  • Organizer: 第46回日本疼痛学会
• [Presentation] 24時間の断眠は安静時および等尺性運動時の血圧を増大し，等尺性運動開始直後の昇圧応答を亢進する (2024)
  • Author(s): 堀天,蘇キン, 嵯峨崎正汰, 齊藤龍志, 水上健一, 宮田聖子, 長谷川大祐, 水野正樹, 堀田典生
  • Organizer: 第77回日本自律神経学会総会
• [Presentation] 繰り返し寒冷ストレス暴露による筋機械受容器反射の増強にASIC3が関与する (2024)
  • Author(s): 木原ちあき, 堀天, 那須輝顕, 後藤亜由美, 齊藤龍志, 水上健一, 片野坂公明, 水村和枝, 水野正樹, 堀田典生
  • Organizer: 第78回日本体力医学会
• [Presentation] インスリンは末梢感覚神経のTRPV4を感作させる (2024)
  • Author(s): 深澤歩, 堀天, Juan Estrada, Han-Kyul Kim, Gary Iwamoto, 堀田典生, Scott Smith, Wanpen Vongpatanasin, 水野正樹
  • Organizer: 第78回日本体力医学会
• [Presentation] Insulin enhances TRPV4 channels activity in rat small dorsal root ganglion neurons (2024)
  • Author(s): Ayumi Fukazawa, Amane Hori, Juan Estrada, Han-Kyul Kim, Gary A. Iwamoto, Norio Hotta, Scott A. Smith, Wanpen Vongpatanasin, Masaki Mizuno
  • Organizer: 2024 ACSM Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Blockade of insulin receptor signaling in the brain impairs the arterial baroreflex function in rats (2024)
  • Author(s): Amane Hori, Norio Hotta, Ayumi Fukazawa, Juan A. Estrada, Han-Kyul Kim, Gary A. Iwamoto, Scott A. Smith, Wanpen Vongpatanasin, Masaki Mizuno
  • Organizer: 2024 ACSM Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Disrupted phosphorylated phosphoinositide 3-kinase in the NTS of type 2 diabetic rats (2024)
  • Author(s): Juan Estrada, Han-Kyul Kim, Ayumi Fukazawa, Amane Hori, Rie Ishizawa, Norio Hotta, Gary A. Iwamoto, Scott A. Smith, Wanpen Vongpatanasin, Masaki Mizuno
  • Organizer: 2024 American Physiology Summit
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Serum leptin contributes to development and persistence of muscular hyperalgesia induced by Repeated Cold Stress (2024)
  • Author(s): 那須輝顕、堀田典生、水村和枝、片野坂公明
  • Organizer: 第101回日本生理学会大会
• [Presentation] Antagonism of TRPV4 channels decreases mechanically activated current in rat small dorsal root ganglion neurons (2023)
  • Author(s): Ayumi Fukazawa, Amane Hori, Norio Hotta, Kimiaki Katanosaka, Juan Estrada, Rie Ishizawa, Han-Kyul Kim, Gary A. Iwamoto, Scott A. Smith, Wanpen Vongpatanasin, and Masaki Mizuno
  • Organizer: American Physiology Summit 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Exercise pressor reflex activates nuclear c-Fos translocation within insulin receptor positive neurons of the nucleus tractus solitarius in Sprague-Dawley rats (2023)
  • Author(s): Juan Estrada, Norio Hotta, Han-Kyul Kim, Ayumi Fukizawa, Gary A. Iwamoto, Scott A Smith, Wanpen Vongpatanasin, and Masaki Mizuno
  • Organizer: American Physiology Summit 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Antagonism of TRPV4 channels decrease neural discharge and pressor response to mechanical stimulation in rats (2023)
  • Author(s): Ayumi Fukazawa, Amane Hori, Norio Hotta, Kimiaki Katanosaka, Juan Estrada, Rie Ishizawa, Han-Kyul Kim, Gary A. Iwamoto, Scott A. Smith, Wanpen Vongpatanasin, and Masaki Mizuno
  • Organizer: The American College of Sports Medicine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Speed of mechanical loading determines the cardiovascular and sympathetic responses to muscle mechanoreflex in rats (2023)
  • Author(s): Juan Estrada, Rie Ishizawa, Han-Kyul Kim, Norio Hotta, Ayumi Fukazawa, Gary A. Iwamoto, Scott A. Smith, Wanpen Vongpatanasin, and Masaki Mizuno
  • Organizer: The American College of Sports Medicine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] in vitro全細胞パッチクランプ法による脊髄後根神経節細胞の機械・化学感受性電流の評価 (2023)
  • Author(s): 堀田典生、堀天、木原ちあき
  • Organizer: 日本体力医学会特別大会 -2023東京シンポジウム-(シンポジウム内発表)
• [Presentation] 骨格筋への機械・代謝刺激による循環調節メカニズム －疼痛生理学と運動生理学における研究手法とその接点から紐解く－(シンポジウム主催) (2023)
  • Author(s): 片野坂公明、堀田典生
  • Organizer: 日本体力医学会特別大会 -2023東京シンポジウム-
• [Presentation] 幼児の24時間行動ガイドライン充足者に関する記述疫学的検討 (2023)
  • Author(s): 長谷川弓珠，堀田典生，酒井俊郎，岡村雪子，伊藤祐希，堀天，福島教照，井上茂，天笠志保，水上健一
  • Organizer: 第25回日本運動疫学会学術総会
• [Presentation] エネルギーセンサAMPKはストレス誘発性筋痛の維持に関与する (2023)
  • Author(s): 那須輝顕、堀田典生、水村和枝、片野坂公明
  • Organizer: 第16回日本運動器疼痛学会
• [Presentation] プロトンポンプ・V-ATPase阻害薬バフィロマイシンA1は繰り返し寒冷ストレスによる骨格筋反射性循環応答の増大を抑制する (2023)
  • Author(s): 堀天、那須輝顕、後藤亜由美、水上健一、木原ちあき、齊藤龍志、片野坂公明、水村和枝、Masaki Mizuno、堀田典生
  • Organizer: 第76回日本自律神経学会総会
• [Presentation] 事前に行う低強度・短時間の有酸素性運動が精神ストレスに対する血圧応答に及ぼす影響 (2023)
  • Author(s): 久米大祐，西脇雅人，高原良，堀田典生
  • Organizer: 第91回日本体力医学会中国・四国地方会
• [Presentation] The ASIC3 inhibitor APETx2 attenuates exaggerated muscle mechanoreflex in rats under repeated cold stress (2023)
  • Author(s): Amane Hori，Teruaki Nasu，Ryuji Saito，Kimiaki Katanosaka，Kazue Mizumura，Masaki Mizuno，Norio Hotta
  • Organizer: 日本生理学会
• [Presentation] Alterations of Piezo-1 channel activity in group IV muscle afferents of type 2 diabetic rats (2023)
  • Author(s): Rie Ishizawa, Norio Hotta, Han-Kyul Kim, Gary A. Iwamoto, Wanpen Vongpatanasin, Scott A. Smith and Masaki Mizuno
  • Organizer: 日本生理学会
• [Presentation] Brain Insulin Receptor Antagonism Augments Blood Pressure Response to activation of the Exercise Pressor Reflex (2022)
  • Author(s): Juan A. Estrada, Norio Hotta, Gary A. Iwamoto, Han-Kyul Kim, Wanpen Vongpatanasin, Jere H. Mitchell, Scott A. Smith, Masaki Mizuno
  • Organizer: American College of Sports Medicine Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Yoda1-induced Piezo1 channel activity in group IV muscle afferents of type 2 diabetic rats (2022)
  • Author(s): Rie Ishizawa, Norio Hotta, Han-Kyul Kim, Gary A. Iwamoto, Wanpen Vongpatanasin, Jere H. Mitchell, Scott A. Smith and Masaki Mizuno
  • Organizer: American College of Sports Medicine Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Frequency dependent neural discharge of group IV muscle afferents to sinusoidal mechanical stimulation in rats (2022)
  • Author(s): Rie Ishizawa, Norio Hotta, Han-Kyul Kim, Gary A. Iwamoto, Wanpen Vongpatanasin, Scott A. Smith, Jere H. Mitchell and Masaki Mizuno
  • Organizer: American College of Sports Medicine Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シンポジウム開催 身体活動とメカノバイオロジー：体力医学における“力”の役割 (2022)
  • Author(s): 岩田全広，堀田典生
  • Organizer: 日本体力医学会
• [Presentation] 身体活動とメカノバイオロジー：体力医学における“力”の役割のシンポジウム内 運動時神経性循環調節機構におけるメカノバイオロジー (2022)
  • Author(s): 堀 天，堀田典生
  • Organizer: 日本体力医学会
• [Presentation] 繰り返し寒冷暴露に伴う慢性ストレスは除脳ラットの筋機械受容器反射と筋代謝受容器反射を増大する (2022)
  • Author(s): 堀天，那須輝顕，齊藤龍志，片野坂公明，水村和枝，Masaki Mizuno，堀田典生
  • Organizer: 日本体力医学会
• [Presentation] Intramuscular insulin administration potentiates sympathetic and pressor responses to capsaicin in rats (2022)
  • Author(s): Ayumi Fukazawa, Amane Hori, Norio Hotta, Juan Estrada, Kimiaki Katanosaka, Kazue Mizumura, Jun Sato, Rie Ishizawa, Han-Kyul Kim, Gary A. Iwamoto, Wanpen Vongpatanasin, Jere H. Mitchell, Scott A. Smith, and Masaki Mizuno
  • Organizer: Experimental Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Exposure to Repeated Cold Stress Influences Sympathetic and Cardiovascular Responses to Muscle Stretch in Decerebrated Rats (2022)
  • Author(s): Amane Hori Teruaki Nasu Ryuji Saito Kimiaki Katanosaka Kazue Mizumura Masaki Mizuno Norio Hotta
  • Organizer: Experimental Biology
  • Int'l Joint Research