Signaling and molecular mechanisms of myofibrillogenesis participating in muscle regeneration and muscle and cardiac hypertrophy

• Project/Area Number: 23300144
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Neurophysiology and muscle physiology
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: ENDO Takeshi 千葉大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (30194038)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): TAKANO Kazunori 千葉大学, 大学院・融合科学研究科, 助教 (60466860) ; TAKANO Haruko 千葉大学, 大学院・医学研究院, 振興会特別研究員 (40532891)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥20,280,000 (Direct Cost: ¥15,600,000、Indirect Cost: ¥4,680,000); Fiscal Year 2013: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2012: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2011: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
• Keywords: シグナル伝達 / IGF-1シグナリング / 筋原線維 / アクチン線維 / N-WASP / サルコメア蛋白質 / 筋疾患 / 心肥大 / アクチン / 筋形成

Research Abstract

This research project aimed to elucidate signaling and molecular mechanisms of myofibrillar actin filament formation. We found that N-WASP bound to the SH3 domain of nebulette (Nebt) in the Z bands of cardiac myofibrils. The Nebt-N-WASP complex nucleated actin to form actin filaments from the Z-bands. Furthermore, Lmod2 bound to N-terminal region of Nebt and seemed to extend short actin filaments preformed by the Nebt-N-WASP complex. GSK-3beta phosphorylated Nebt C-terminal region, N-WASP, and Lmod2, possibly resulting in their inactivation or degradation. Transverse aortic constriction caused pathological cardiac hypertrophy, fibrosis, and deterioration of cardiac function in mice. Administration of IGF-1 to mice ameliorated these symptoms, whereas that of an N-WASP inhibitor worsened them. Thus, actin filament formation induced by N-WASP activated by IGF-1 signaling is required for normal cardiac functions by interfering with pathological cardiac phenotypes.

Research Products

• [Journal Article] DA-Raf-dependent inhibition of the Ras-ERK signaling pathway in type 2 alveolar epithelial cells controls alveolar formation (2014)
  • Author(s): Watanabe-Takano, H., Takano, K., Sakamoto, A., Matsumoto, K., Tokuhisa, T., Endo, T., and Hatano M
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 111(in press)
  • URL: http://www.pnas.org/
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The nebulin SH3 domain is dispensable for normal skeletal muscle structure but is required for effective active load bearing in mouse (2013)
  • Author(s): Yamamoto, D. L., Vitiello, C., Zhang, J., Gokhin, D. S., Castaldi, A., Coulis, G., Piaser, F., Filomena, M. C., Eggenhuizen, P. J., Kunderfranco, P., Camerini, S., Takano, K., Endo, T., Crescenzi, M., Luther, P., Lieber, R. L., Chen, J., and Bang, M.-L
  • Journal Title: J. Cell Sci Volume: 126 Pages: 5477-5489
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The nebulin SH3 domain is dispensable for normal skeletal muscle structure but is required for effective active load bearing in mouse (2013)
  • Author(s): Yamamoto, D. L., Vitiello, C., Zhang, J., Gokhin, D. S., Castaldi, A., Coulis, G., Piaser, F., Filomena, M. C., Eggenhuizen, P. J., Kunderfranco, P., Camerini, S., Takano, K., Endo, T., Crescenzi, M., Luther, P., Lieber, R. L., Chen, J., Bang, M.-L.
  • Journal Title: J. Cell Sci. Volume: 126 Pages: 5477-5489
  • DOI: 10.1242/jcs.137026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RhoD activated by fibroblast growth factor induces cytoneme-like cellular protrusions through mDia3C (2012)
  • Author(s): Koizumi, K., Takano, K., Kaneyasu, A., Watanabe-Takano, H., Tokuda, E., Abe, T., Watanabe, N., Takenawa, T., and Endo, T
  • Journal Title: Mol. Biol. Cell Volume: 23 Pages: 4647-4661
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signal transduction of pregnenolone sulfate in insulinoma cells : activation of Egr-1 expression involving TRPM3, voltage-gated calcium channels, ERK, and ternary complex factors (2011)
  • Author(s): Mayer, S. I., Müller, I., Mannebach, S., Endo, T., and Thiel, G
  • Journal Title: J. Biol. Chem Volume: 286 Issue: 12 Pages: 10084-10096
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.202697
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 筋収縮および細胞間・細胞内シグナル伝達を担うアクチン線維の形成機構 (2013)
  • Author(s): 遠藤 剛, 高野和儀
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2013-09-11
• [Presentation] Nebulette and N-WASP participate in cardiac myofibrillar actin filament formation and cardiomyocyte hypertrophy (2013)
  • Author(s): Takano, K., Endo T
  • Organizer: 第65回日本細胞生物学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: ウインクあいち(名古屋市)
  • Year and Date: 2013-06-21
• [Presentation] IGF-1 による筋再生・筋肥大の分子機構とその破綻による筋疾患 (2012)
  • Author(s): 遠藤 剛
  • Organizer: New Insights of Molecular Genetics on Growth Disorders
  • Place of Presentation: 富士ソフトアキバプラザ(東京)
  • Year and Date: 2012-07-14
• [Presentation] 骨格筋と心筋における筋原線維アクチンの重合核形成と伸長の分子機構 (2011)
  • Author(s): 高野和儀
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] Ras-ERKカスケードのアンタゴニストDA-Rafは肺胞形成に不可欠である (2011)
  • Author(s): 渡邊-高野晴子
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 筋収縮と筋再生・筋肥大を担う筋原線維のアクチン線維形成機構 (2011)
  • Author(s): 遠藤 剛, 高野和儀
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2011-09-21
• [Presentation] 筋収縮と筋再生・筋肥大を担う筋原線維のアクチン線維形成機構 (2011)
  • Author(s): 遠藤剛
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都市)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-21
• [Presentation] Nebulette and N-WASP participate in cardiac myofibrillar actin filament formation (2011)
  • Author(s): Takano, K
  • Organizer: 第63回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2011-06-29
• [Presentation] RhoD activated by FGF signaling induces mDia3-mediated cytoneme formation (2011)
  • Author(s): Koizumi, K
  • Organizer: 第63回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2011-06-29
• [Presentation] The Ras-ERK cascade antagonist DA-Raf is essential for alveolarization (2011)
  • Author(s): Watanabe-Takano, H
  • Organizer: 第63回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2011-06-28
• [Presentation] Nebulette and N-WASP participate in cardiac myofibrillar actin filament formation and cardiomyocyte hypertrophy
  • Author(s): Takano K., Endo T.
  • Organizer: 第65回日本細胞生物学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: ウインクあいち（名古屋市）
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanisms of the dominant-negative action of DA-Raf to hinder the Ras-ERK pathway
  • Author(s): Arai, T., Takano, K., Endo, T.
  • Organizer: 第65回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: ウインクあいち（名古屋市）
• [Presentation] Ras-ERKカスケードのアンタゴニストDA-Rafは肺胞形成を制御している
  • Author(s): 高野晴子，幡野雅彦，坂本明美，高野和儀，徳久剛史，遠藤 剛
  • Organizer: 第65回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: ウインクあいち（名古屋市）
• [Presentation] 筋収縮および細胞間・細胞内シグナル伝達を担うアクチン線維の形成機構
  • Author(s): 遠藤 剛，高野和儀
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Invited
• [Presentation] N-WASPとnebuletteは筋原線維アクチンの重合核形成と心肥大にかかわる
  • Author(s): 高野和儀，遠藤 剛
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
• [Presentation] Ras-ERK経路を阻害するDA-Rafのドミナントネガティブ作用の分子機構
  • Author(s): 中村拓彦，荒井崇良，高野和儀，遠藤 剛
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
• [Presentation] 心筋における筋原線維アクチンの重合核形成と伸長の分子機構
  • Author(s): 高野和儀
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（福岡市）
• [Presentation] FGFにより活性化されたRhoDはmDia3Cを介してcytonemesを形成する
  • Author(s): 遠藤 剛
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（福岡市）
• [Presentation] M-Rasは無機リン酸により発現誘導・活性化され細胞外基質の石灰化を引き起こす
  • Author(s): 木本 創
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（福岡市）
• [Presentation] Ras-ERKカスケードのアンタゴニストDA-Rafは肺胞形成を制御している
  • Author(s): 渡邊-高野晴子
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（福岡市）
• [Book] 岩波 生物学辞典 第5版 (2013)
  • Author(s): 巌佐 庸
  • Total Pages: 2192
  • Publisher: 岩波書店
• [Book] IGF-1 シグナリングによる筋形成とその破綻による筋疾患.実験医学増刊号「シグナル伝達研究最前線 2012」(井上純一郎,武川睦寛,徳永文稔,今井浩三 編) (2012)
  • Author(s): 遠藤 剛
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 実験医学 増刊「シグナル伝達研究最前線2012」 (2012)
  • Author(s): 遠藤剛
  • Publisher: 羊土社
• [Book] Nebulin とN-WASP の複合体がIGF-1 による筋原線維のアクチン線維形成を担う.実験医学Vol. 29, No. 8 (2011)
  • Author(s): 高野和儀, 渡邊-高野晴子, 遠藤 剛
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 実験医学 月刊 5月号 (2011)
  • Author(s): 高野和儀
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks]
  • URL: http://life.s.chiba-u.jp/telab/
• [Remarks] 千葉大学 理学部 生物学科 遠藤研究室
  • URL: http://life.s.chiba-u.jp/telab/
• [Remarks] 千葉大学 理学部 生物学科 遠藤研究室
  • URL: http://life.s.chiba-u.jp/endo/hp/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://life.s.chiba-u.jp/endo/hp/index.html