Molecular mechanism on the drug resistance and responsiveness against anticancer agents and molecular-target agents

• Project/Area Number: 23300364
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Clinical oncology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: SUGIMOTO Yoshikazu 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (10179161)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥21,840,000 (Direct Cost: ¥16,800,000、Indirect Cost: ¥5,040,000); Fiscal Year 2014: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2013: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2012: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2011: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: ABCトランスポーター / ABCB1 / ABCG2 / ABCB5 / P-糖タンパク質 / BCRP / 抗がん剤耐性 / SNP / ABC輸送体 / ABC transporter

Outline of Final Research Achievements

The main results of this research project are as follows: (1) The ABCB5 transfectants showed resistance to various anti-cancer agents including docetaxel. Cellular uptake of radiolabeled docetaxel in the transfectants was lower than that in the parental cells, suggesting that ABCB5 mediates the efflux of these anticancer agents. (2) Ubiquitin E3 ligase FBXO15 and ubiquitin-conjugating enzyme UBE2R1 cooperatively ubiquitinated P-glycoprotein and promoted its degradation. (3) Protein phosphatase complex PP5/PPP2R3C negatively regulated the expression and function of P-glycoprotein. (4) A novel acrylonitrile derivative enhanced the antitumor activity of CPT-11 in a xenograft model of BCRP-expressing human colon cancer without a remarkable increase in body weight loss.

Research Products

• [Journal Article] Activity of the dietary flavonoid, apigenin, against multidrug-resistant tumor cells as determined by pharmacogenomics and molecular docking. (2015)
  • Author(s): Mohamed Saeed, Yosikazu Sugimoto, et al.
  • Journal Title: The Journal of Nutritional Biochemistry Volume: VOL. 26 Issue: 1 Pages: 44-56
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2014.09.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resistance mechanisms of cancer cells to the novel vacuolar H+-ATPase inhibitor archazolid B. (2014)
  • Author(s): Rebecca Hamm, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • Journal Title: Investigational New Drugs Volume: VOL. 32 Issue: 5 Pages: 893-903
  • DOI: 10.1007/s10637-014-0134-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulations of P-Glycoprotein/ABCB1/MDR1 in Human Cancer Cells. (2014)
  • Author(s): Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • Journal Title: New Journal of Science Volume: VOL. 2014 Pages: 476974-476974
  • DOI: 10.1155/2014/476974
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The lignan, (-)-sesamin reveals cytotoxicity toward cancer cells: pharmacogenomic determination of genes associated with sensitivity or resistance. (2014)
  • Author(s): Mohamed Saeed, Yosikazu Sugimoto, et al.
  • Journal Title: Phytomedicine Volume: VOL. 21 Issue: 5 Pages: 689-696
  • DOI: 10.1016/j.phymed.2014.01.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein phosphatase complex PP5/PPP2R3C dephosphorylates P-glycoprotein/ABCB1 and down-regulates the expression and function. (2014)
  • Author(s): Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: VOL. 345 Issue: 1 Pages: 124-131
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.12.007
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Human ABC transporter ABCG2/BCRP expression in chemoresistance: basic and clinical perspectives for molecular cancer therapeutics. (2014)
  • Author(s): Kohji Noguchi, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • Journal Title: Pharmacogenomics and Personalized Medicine Volume: VOL. 7 Pages: 53-64
  • DOI: 10.2147/pgpm.s38295
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Human Decidua-Derived Mesenchymal Cells Are a Promising Source for the Generation and Cell Banking of Human Induced Pluripotent Stem Cells (2013)
  • Author(s): Tomoko Shofuda, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • Journal Title: Cell Medicine Volume: 4 Issue: 3 Pages: 125-147
  • DOI: 10.3727/215517912x658918
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biochemical interaction of anti-HCV telaprevir with the ABC transporters P-glycoprotein and breast cancer resistance protein. (2013)
  • Author(s): Yurua F, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • Journal Title: BMC Research Notes Volume: 6 Issue: 1 Pages: 445-445
  • DOI: 10.1186/1756-0500-6-445
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FBXO15 regulates P-glycoprotein/ABCB1 expression through the ubiquitin-proteasome pathway in cancer cells. (2013)
  • Author(s): Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 104 Issue: 6 Pages: 694-702
  • DOI: 10.1111/cas.12145
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human decidua-derived mesenchymal cells is a promising source for generation and cell banking of human induced pluripotent stem cells. (2013)
  • Author(s): Tomoko Shofuda
  • Journal Title: Cell Medicine Volume: 印刷中
  • DOI: 10.3727/215517911x658918
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of human ABCB5 confers resistance to taxanes and anthracyclines (2012)
  • Author(s): Takaaki Kawanobe
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: VOL.418 Issue: 4 Pages: 736-741
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.090
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel acrylonitrile derivatives, YHO-13177 and YHO-13351, reverse BCRP/ABCG2-mediated drug resistance in vitro and in vivo (2011)
  • Author(s): Ryuta Yamazaki
  • Journal Title: Mol Cancer Ther Volume: VOL.10 Issue: 7 Pages: 1252-1263
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-10-0874
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A DNA ligand designed to antagonize EBNA1 represses Epstein-Barr virus-induced immortalization (2011)
  • Author(s): Yasuda A., Noguchi K., Minoshima M., Kashiwazaki G., Kanda T., Katayama K., Mitsuhashi J., Bando T., Sugiyama H., Sugimoto Y
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 102(12) Issue: 12 Pages: 2221-2230
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02098.x
  • NAID: 10030246127
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel regulatory role for Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encode d vFLIP in chemosensitization to bleomycin (2011)
  • Author(s): Yuri Masuda
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: VOL.415 Issue: 2 Pages: 305-312
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.050
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Aurora kinase阻害薬耐性細胞の解析 (2015)
  • Author(s): 本釜圭太
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: デザイン・クリエイティブセンター神戸（神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-28
• [Presentation] MAPK系によるP=糖タンパク質／ABCB1の分解制御 (2015)
  • Author(s): 片山和浩
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫医療大学（神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-27
• [Presentation] FLT3/Pim-1系路によるP-gpの発現調節 (2015)
  • Author(s): 高見麻由
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫医療大学（神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] EMTに伴って誘導されたSP細胞の性質の検討 (2015)
  • Author(s): 加藤優
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫医療大学（神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] Polo-like kinase阻害剤耐性因子の探索 (2014)
  • Author(s): 野々宮悠真
  • Organizer: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 昭和薬科大学（町田市）
  • Year and Date: 2014-10-04
• [Presentation] caspase-8のsiRNAの導入がPolo like kinase 阻害剤の効果に与える影響 (2014)
  • Author(s): 笠垣貴大
  • Organizer: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 昭和薬科大学（町田市）
  • Year and Date: 2014-10-04
• [Presentation] ヒト結腸がん細胞の上皮間葉転換による抗がん剤感受性の変動 (2014)
  • Author(s): 加藤優
  • Organizer: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 昭和薬科大学（町田市）
  • Year and Date: 2014-10-04
• [Presentation] Aurora kinase 阻害剤効果予測因子の探索 (2014)
  • Author(s): 本釜圭太
  • Organizer: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 昭和薬科大学（町田市）
  • Year and Date: 2014-10-04
• [Presentation] PLK阻害剤耐性細胞の樹立と耐性形質の解析 (2014)
  • Author(s): 野口耕司
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] プロテアソーム阻害剤はMEK阻害によるP-glycoprotein/ABCB1の発現低下を抑制する (2014)
  • Author(s): 片山和浩
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] Polo-like kinase阻害剤に対する薬剤感受性規定因子の探索 (2014)
  • Author(s): 野口耕司
  • Organizer: 第18回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 仙台市情報・産業プラザ（仙台市）
  • Year and Date: 2014-09-16
• [Presentation] MEK阻害剤によるP-糖タンパク質／ABCB1の発現低下におけるプロテアソーム分解の関与 (2014)
  • Author(s): 片山和浩
  • Organizer: 第18回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 仙台市情報・産業プラザ（仙台市）
  • Year and Date: 2014-09-16
• [Presentation] P-糖タンパク質/ABCB1のリン酸化と機能制御 (2014)
  • Author(s): 片山和浩
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学（熊本）
• [Presentation] KSHV由来RTAによるヒトIL-10プロモーターの活性制御機構 (2014)
  • Author(s): 野口耕司
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学（熊本）
• [Presentation] PP5/PPP2R3CによるP-糖タンパク質/ABCB1の発現制御 (2013)
  • Author(s): 片山和浩
  • Organizer: 第17回日本がん分子標的治療学会学術総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
• [Presentation] がんウイルスKSHV由来の転写調節因子RTA/ORF50に対するHDAC阻害剤とBromodomain阻害剤の効果 (2013)
  • Author(s): 野口耕司
  • Organizer: 第17回日本がん分子標的治療学会学術総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
• [Presentation] ABCB5遺伝子導入細胞の薬剤耐性 (2013)
  • Author(s): 近藤慎吾
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
• [Presentation] PP5/PPP2R3C複合体はP-糖タンパク質/ABCB1発現を抑制する (2013)
  • Author(s): 片山和浩
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
• [Presentation] c-Myc and HDAC3 suppress KSHV Replication and Transcription Activator (RTA) protein (2013)
  • Author(s): 野口耕司
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
• [Presentation] Plk1阻害剤によるアポトーシス誘導機構の解析 (2013)
  • Author(s): 田中伯享
  • Organizer: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 帝京大学（東京）
• [Presentation] ヒトABCB5のメタボローム解析 (2012)
  • Author(s): 近藤慎吾
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道)
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] ABCB5発現細胞におけるBSOの影響 (2012)
  • Author(s): 川野邊峻哲
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道)
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] がん関連ウィルスKSHC由来の転写因子RTAの機能制御に関する解析 (2012)
  • Author(s): 野口耕司
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] 抗がん剤排出トランスポーターのSNP (2012)
  • Author(s): 杉本芳一
  • Organizer: 第45回制癌剤適応研究会
  • Place of Presentation: 国際ファッションセンター(東京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-02
• [Presentation] Functional analysis of human ABCB5 (2011)
  • Author(s): Yoshikazu Sugimoto
  • Organizer: The JSPS/iCeMS Joint International Symposium ABC 2011 in Kyoto
  • Place of Presentation: 京都大学(京都府)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-17
• [Presentation] ヒトABCB5はATPase活性を有するが、ABCB1の基質は活性に影響を与えない (2011)
  • Author(s): 川野邊峻哲
  • Organizer: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東邦大学薬学部(千葉県)
  • Year and Date: 2011-10-08
• [Presentation] KSHV由来のRTA/ORF50の転写活性を変動させる薬物の探索 (2011)
  • Author(s): 原一郎
  • Organizer: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東邦大学薬学部(千葉県)
  • Year and Date: 2011-10-08
• [Presentation] P-糖タンパク質/ABCB1結合タンパク質の同定 (2011)
  • Author(s): 片山和浩
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2011-10-05
• [Presentation] ヒトABCB5のATPase活性の検討 (2011)
  • Author(s): 川野邊峻哲
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2011-10-04
• [Presentation] ウイルス由来vFLIPによるブレオマイシン誘導G2/M期チェックポイントの制御 (2011)
  • Author(s): 野口耕司
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2011-10-03
• [Presentation] EBV-induced immortalization is inhibited by polyamide targeting EBNA1-oriP binding (2011)
  • Author(s): Kohji Noguchi
  • Organizer: XV International Congress of Virology/IUMS2011 Congress
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • Year and Date: 2011-09-13
• [Presentation] EBNA1-OriP結合を阻害するポリアミド化合物によるEBウイルス感染細胞の不死化阻害 (2011)
  • Author(s): 野口耕司
  • Organizer: 第15回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: ホテル日航東京(東京都)
  • Year and Date: 2011-06-23
• [Presentation] FBXO15 is an F-box protein in E3 ligase complex for P-glycoprotein.
  • Author(s): Kazuhiro Katayama
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2012
  • Place of Presentation: McCormick Place (Chicago, IL, USA)
• [Presentation] P-糖タンパク質に対するユビキチンE3リガーゼFBX015の同定と機能解析
  • Author(s): 片山和浩
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 西日本総合展示場（北九州）
• [Presentation] KSHV関連リンパ腫に対するHDAC阻害薬と抗ウイルス薬の相乗効果の分子基盤
  • Author(s): 野口耕司
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 西日本総合展示場（北九州）
• [Presentation] FBXO15によるP-糖タンパク質/ABCB1の分解制御
  • Author(s): 片山和浩
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（札幌）
• [Presentation] Plk阻害による抗有糸分裂効果はカスパーゼの活性化に依存する
  • Author(s): 田中伯享
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（札幌）
• [Presentation] 新規Pim kinase阻害薬の抗腫瘍効果
  • Author(s): 近藤慎吾
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（札幌）
• [Presentation] ヒト大腸がん細胞のSnail誘導上皮間葉転換におけるABC輸送体の発現
  • Author(s): 石川宣明
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（札幌）
• [Presentation] KSHV由来のRTA/ORF50の機能制御に関するリシン残基の関与
  • Author(s): 野口耕司
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
• [Presentation] PP5/PPP2R3CによるP-糖タンパク質/ABCB1の発現と活性制御
  • Author(s): 片山和浩
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
• [Remarks] 化学療法学講座
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/research/ct/chair.html
• [Remarks] 化学療法学講座
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory15
• [Remarks] 化学療法学
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory15