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癌・免疫疾患発症とシグナル異常:STAT3とNFーκBを中心として

Research Project

Project/Area Number 23390015
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Biological pharmacy
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

松田 正  北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (20212219)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 室本 竜太  北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30455597)
今 重之  北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (90344499)
関根 勇一  北海道大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (20396295)
南保 明日香  北海道大学, 大学院・薬学研究院, 講師 (60359487)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Project Status Declined (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2012: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2011: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
Keywordsがん / 免疫 / シグナル伝達 / サイトカイン / 炎症 / 自己免疫疾患 / STAT3 / NF-kappaB / 癌 / NF-κB
Research Abstract

生体の恒常性の維持にはサイトカインの存在が不可欠であり、中でも炎症性サイトカイン、インターロイキン6(IL-6)の異常産生やシグナル異常は癌、自己免疫疾患の発症に深く関与している。申請者はIL-6のシグナル分子STAT3の活性化及び活性化制御に関与する多くの分子を同定し、機能解析を行ってきた。本研究ではSTAT3と炎症応答を制御するNF-kappaBとの機能的相互作用の解析を中心に生体内STAT3制御法の確立を目指し、本年度は以下の研究を行った。1.STAT3結合蛋白のSTAT3機能への影響解析 これまでSTAT3制御因子としてY14を同定したが、Y14がNF-kappaBの活性制御にも関与する新規機能分子であることを明らかにした(論文投稿中)。2.STAT3とNF-kappaBとのクロストークを指標にしたSTAT3制御機構の解析 これまで核内蛋白KAP1がSTAT3、NF-kappaB、p300等と相互作用し、TNF/NF-kappaB依存的な炎症性サイトカインIL-6の遺伝子発現を制御することを見い出し報告したが、今回STAT3によるNF-kappaB活性化調節にSTAT3のセリンリン酸化が関与することを明らかにした。3.STAT3結合蛋白の新規機能解析STAT3の活性化を制御するSTAT3結合蛋白STAP-2が免疫系T細胞の活性化細胞死やCML慢性骨髄性白血病の原因蛋白BCR-ABLの活性化に関与することも明らかにした。さらに植物性イソフラボンが免疫系細胞においてSTAT3の活性化を誘導し、炎症性サイトカイン産生を増強することも世界で初めて明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

STAT3制御蛋白がNF-κBの機能調節に関与することを世界的レベルの雑誌に報告することができ、現在も引き続き研究は進んでおり、いくつかの論文はすでに投稿中であり、発表できることを確信している。

Strategy for Future Research Activity

STAT3制御蛋白がNF-κBの機能調節に関与については主に細胞レベルでの解析が中心であるが、より生体内での機能解析を進めるために遺伝子改変マウスの作成やin vivoでの動物実験等を充実させていく予定である。

Report

(2 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (12 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] STAP-2 interacts with and modulates BCR-ABL-mediated tumorigenesis2012

    • Author(s)
      Sekine Y, Kanakura Y, Sekine Y, Kanakura Y, Oritani K, Matsuda T, et al
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 10 Issue: 40 Pages: 1038-1038

    • DOI

      10.1038/onc.2011.604

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibitory effects of azole-type fungicides on interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptorsαandγ2012

    • Author(s)
      Kojima H, Muromoto R, Takahashi M, Takeuchi S, Takeda Y, Jetten AM, and Matsuda T.
    • Journal Title

      Toxicol. Appl. Pharmacol.

      Volume: 259 Issue: 3 Pages: 338-345

    • DOI

      10.1016/j.taap.2012.01.011

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TET2 is essential for survival and hematopoietic stem cell homeostasis2012

    • Author(s)
      幣光太郎
    • Journal Title

      Leukemia

      Volume: (印刷中) Issue: 10 Pages: 2216-2223

    • DOI

      10.1038/leu.2012.94

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Signal-transducing adaptor protein-2 modulates Fas-mediated T cell apoptosis by interacting with caspase-8.2012

    • Author(s)
      Sekine Y, et al
    • Journal Title

      J Immunol

      Volume: 188 Issue: 12 Pages: 6194-6204

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1103467

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Noncanonical K27-linked polyubiquitination of TIEG1 regulates Foxp3 expression and tumor growth2011

    • Author(s)
      Peng DJ, et al.
    • Journal Title

      J Immunol.

      Volume: 186 Issue: 10 Pages: 5638-5647

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1003801

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of tyrosine kinase-2 in both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 axes in vivo2011

    • Author(s)
      Ishizaki M, Akimoto T, Muromoto R, Yokoyama M, Ohshiro Y, Sekine Y, Maeda H, Shimoda K, Oritani K and Matsuda T.
    • Journal Title

      J. Immunol.

      Volume: 187 Issue: 1 Pages: 181-189

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1003244

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Zipper-interacting protein kinase (ZIPK) modulates canonical Wnt/beta-catenin signaling through interaction with Nemo-like kinase and T-cell factor 4 (NLK/TCF4)2011

    • Author(s)
      Togi S, Ikeda O, Kamitani S, Nakasuji M, Sekine Y, Muromoto R, Nanbo A, Oritani K, Kawai T, Akira S, Matsuda T
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 286(21) Issue: 21 Pages: 19170-7

    • DOI

      10.1074/jbc.m110.189829

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PDLIM2 inhibits T helper cell development and granulomatous inflammation through degradation of STAT32011

    • Author(s)
      T.Tanaka
    • Journal Title

      J.Immunol

      Volume: 188 Issue: 202 Pages: 141-151

    • DOI

      10.1126/scisignal.2001637

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Kruppel-associated box-associated protein 1 negatively regulates TNF-α-induced NF-κB transcriptional activity by influencing the interactions among STAT3, p300, and NF-κB/P652011

    • Author(s)
      Kamitani S, Togi S, Ikeda O, Nakasuji M, Sakauchi A, Sekine Y, Muromoto R, Oritani K, Matsuda T
    • Journal Title

      J Immunol

      Volume: 187(5) Issue: 5 Pages: 2476-83

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1003243

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] KAP1/STAT3によるTNF-α誘導性IL-6発現経路の制御機構2012

    • Author(s)
      〓澄仁, 他
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      北海道大学(札幌市)
    • Year and Date
      2012-03-30
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] 炎症性サイトカインIL-17産生に及ぼすBiochanin Aの影響に関する研究2012

    • Author(s)
      高橋美妃, 他
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      北海道大学(札幌市)
    • Year and Date
      2012-03-29
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Wnt/β-カテニンシグナル伝達系におけるZIPKとNLK/TCF4の機能的相互作用の解析2012

    • Author(s)
      中筋美紗, 他
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      北海道大学(札幌市)
    • Year and Date
      2012-03-29
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Involvement of Tyrosine kinase 2 in inflammatory responses induced by heatkilled Propionibacterium acnes2011

    • Author(s)
      MUROMOTO Ryuta, et al.
    • Organizer
      第40回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉県)
    • Year and Date
      2011-11-29
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Involvement of Tyrosine Kinase-2 in both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo2011

    • Author(s)
      ISHIZAKI Masayuki, et al.
    • Organizer
      第40回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉県)
    • Year and Date
      2011-11-28
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] ZIPK modulates canonical Wnt/b-catenin signaling through interaction with NLK/TCF4

    • Author(s)
      Togi, S.
    • Organizer
      Experimental Biology 2012
    • Place of Presentation
      San Diego Convention cente (USA)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] STAP-2 interacts with and modulates BCR-ABL-mediated tumorigenesis

    • Author(s)
      Matsuda, T.
    • Organizer
      Experimental Biology 2012
    • Place of Presentation
      San Diego Convention center (USA)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] An RNA binding protein Y14 is a regulator of TNF-α-induced NF-κB activation and IL-6 expression

    • Author(s)
      Togi S, et. al.
    • Organizer
      第41回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] RNA結合タンパクY14によるTNF-α/NF-κBシグナル制御機構の解析

    • Author(s)
      硎 澄仁ほか
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] TNF-α/NF-κBシグナル経路におけるSTAT3とNF-κBのクロストークの解析

    • Author(s)
      加藤 聖弥ほか
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] アダプター分子STAP-2によるBCR-ABLチロシンキナーゼの制御機構

    • Author(s)
      久保 果央莉ほか
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] アダプター分子STAP-2によるアポトーシス制御機構の解析

    • Author(s)
      安次富 大ほか
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/eisei/top.html

    • Related Report
      2011 Annual Research Report

URL: 

Published: 2011-04-06   Modified: 2019-07-29  

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