Molecular mechanism by which the alternative NF-kB pathway regulates bone metabolism and bone regeneration

• Project/Area Number: 23390424
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Functional basic dentistry
• Research Institution: Kyushu Dental College
• Principal Investigator: JIMI EIJIRO 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (40276598)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): AOKI Kazuhiro 東京医科歯科大学, 歯学部, 准教授 (40272603) ; KATAGIRI Takenobu 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80245802) ; FUKUSHIMA Hidefumi 九州歯科大学, 九州歯科大学, 福岡歯科大学, 歯学部, 歯学部, 歯学部, 助教, 講師, 准教授 (70412624)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥19,110,000 (Direct Cost: ¥14,700,000、Indirect Cost: ¥4,410,000); Fiscal Year 2013: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2012: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2011: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
• Keywords: 骨芽細胞 / 破骨細胞 / NF-κB / NF-κBの非古典的経路 / 骨代謝調節 / 破骨細胞分化 / 骨芽細胞分化 / BMP

Research Abstract

We investigated the molecular mechanisms triggered by the alternative NF-kB pathway in the regulation of osteoblast and osteoclast differentiation. Osteoblastic differentiation induced by BMP2, as shown by alkaline phosphatase activity. Smad1 phosphorylation was also enhanced in primary osteoblasts from aly/aly mice. The ectopic bone formation in vivo that was induced by BMP2 was enhanced in aly/aly mice compared with controls. On the other hand, the overexpression of RelB in aly/aly bone marrow cells rescues RANKL-induced osteoclastogenesis by inducing p100 processing. Cot, an MAP3K, was up-regulated by RelB overexpression and knocking down of Cot expression significantly reduced the RANKL-induced osteoclastogenesis induced by RelB overexpression. Thus, the alternative the NF-kB pathway via the processing of p52 from p100 negatively regulates osteoblastic differentiation by modifying BMP activity and positively regulates RANKL-induced osteoclastogenesis.

Research Products

• [Journal Article] RelB-induced Expression of Cot, an MAP3K Family Member, Rescues RANKL-induced Osteoclastogenesis in Alymphoplasia Mice by Promoting NF-κB2 Processing by IKKα (2014)
  • Author(s): Taniguchi R, Fukushima H, Osawa K, Maruyama T, Yasuda H, Weih F, Doi T, Maki K, Jimi E
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 289(11) Pages: 7349-7361
• [Journal Article] RelB-induced Expression of Cot, an MAP3K Family Member, Rescues RANKL-induced Osteoclastogenesis in Alymphoplasia Mice by Promoting NF-κB2 Processing by IKKα. (2014)
  • Author(s): Taniguchi R, Fukushima H, Osawa K, Maruyama T, Yasuda H, Weih F, Doi T, Maki K, Jimi E.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 289 Issue: 11 Pages: 7349-7361
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.538314
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Basic research focused on solving the clinical problems of bone metabolism regulated by transcription factor NF-κB. -My personal historical narrative about the role of NF-κB in bone metabolism- (2013)
  • Author(s): Jimi E
  • Journal Title: J Oral Biosci Volume: 55(3) Pages: 109-115
• [Journal Article] Disruption of NF-κB1 prevents bone loss caused by mechanical unloading (2013)
  • Author(s): Nakamura H, Aoki K, Masuda W, Alles N, Nagano K, Fukushima H, Osawa K, Yasuda H, Nakamura I, Mikuni-Takagaki Y, Ohya K, Maki K, Jimi E
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: 28 Pages: 1457-67
  • NAID: 10031169015
• [Journal Article] Identification of a novel bone morphogenetic protein (BMP)-inducible transcript, BMP-inducible transcript-1, by utilizing the conserved BMP-responsive elements in the Id genes (2013)
  • Author(s): Shin M, Ohte S, Fukuda T, Sasanuma H, Yoneyama K, Kokabu S, Miyamoto A. Tsukamoto S, Hohjoh H, Jimi E, Katagiri T
  • Journal Title: J BoneMiner Metab Volume: 31 Pages: 34-43
  • NAID: 10031168835
• [Journal Article] Basic research focused on solving the clinical problems of bone metabolism regulated by transcription factor NF-κB. -My personal historical narrative about the role of NF-κB in bone metabolism- (2013)
  • Author(s): Jimi E.
  • Journal Title: J Oral Biosci. Volume: 55 Pages: 109-115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of NF-κB1 prevents bone loss caused by mechanical unloading. (2013)
  • Author(s): Nakamura H, Aoki K, Masuda W, Alles N, Nagano K, Fukushima H, Osawa K, Yasuda H, Nakamura I, Mikuni-Takagaki Y, Ohya K, Maki K, Jimi E.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. Volume: 28 Issue: 6 Pages: 1457-1467
  • DOI: 10.1002/jbmr.1866
  • NAID: 10031169015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a novel bone morphogenetic protein (BMP)-inducible transcript, BMP-inducible transcript-1, by utilizing the conserved BMP-responsive elements in the Id genes. (2013)
  • Author(s): Shin M, Ohte S, Fukuda T, Sasanuma H, Yoneyama K, Kokabu S, Miyamoto A. Tsukamoto S, Hohjoh H, Jimi E, Katagiri T.
  • Journal Title: J Bone Miner Metab. Volume: 31 Issue: 1 Pages: 34-43
  • DOI: 10.1007/s00774-012-0381-1
  • NAID: 10031168835
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p130Cas, Crk-associated substrate, plays important roles in osteoclastic bone resorption. (2013)
  • Author(s): Nagai Y, Osawa K, Fukushima H, Tamura Y, Aoki K, Ohya K, Yasuda H, Hikiji H, Takahashi M, Seta Y, Seo S, Kurokawa M, Kato S, Honda H, Nakamura I, Maki K, Jimi E
  • Journal Title: J Bone Miner Res. Volume: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The current and future therapies of bone regeneration to repair bone defects (2012)
  • Author(s): Jimi E, Hirata S, Osawa K, Terashita M, Kitamura C, Fukushima H
  • Journal Title: Int J Dentistry Pages: 148261-7
• [Journal Article] SCF modulates the NFκB signaling pathway by targeting NFκB2 for ubiquitination and destruction. (2012)
  • Author(s): Fukushima H, Matsumoto A, Inuzuka H, Zhai B, Lau AW, Wan L, Gao D, Shaik S, Yuan M, Gygi SP, Jimi E, Asara JM, Nakayama KI, Nakayama K, Wei W.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 1 Pages: 434-443
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The current and future therapies of bone regeneration to repair bone defects. (2012)
  • Author(s): Jimi E, Hirata S, Osawa K, Terashita M, Kitamura C, Fukushima H
  • Journal Title: Int J Dentistry Volume: １ Pages: 148261-148261
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of osteoclast function (2012)
  • Author(s): Nakamura I, Takahashi N, Jimi E, Udagawa N, Suda T
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: 22 Pages: 167-177
  • NAID: 10030614771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Accumulation of p100, a precursor of NF-κB2, enhances osteoblastic differentiation in vitro and bone formation in vivo in aly/aly mice (2011)
  • Author(s): SeoY, Fukushima H, Maruyama T, Nakao Kuroishi K, Osawa K, Nagano K, Aoki K, Weih F, Doi T, Zhang M, Ohya K, Katagiri T, Hosokawa R, Jimi E
  • Journal Title: Mol Endocrinol Volume: 26 Pages: 414-422
• [Journal Article] Identification and functional analysis of Zranb2 as a novel Smad-binding protein that suppresses BMP signaling (2011)
  • Author(s): Ohte S, Kokabu S, Iemura SI, Sasanuma H, Yoneyama K, Shin M, Suzuki S, Fukuda T, Nakamura Y, Jimi E, Natsume T, Katagiri T
  • Journal Title: J Cell Biochem Volume: 113 Pages: 808-814
• [Journal Article] Involvement of PRIP, phospholipase C-related, but catalytically inactive protein. in bone for mation (2011)
  • Author(s): Tsutsumi K, Matsuda M, Kotani M, Mizokami A, Murakami A, Takahashi I, Terada Y, Kanematsu T, Fukami K, Takenawa T, Jimi E, Hirata M
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 286 Pages: 31032-31042
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lactacystin, a proteasome inhibitor, enhances BMP-induced osteoblastic differentiation by in creasing active Smads (2011)
  • Author(s): Ito Y, Fukushima H, Katagiri T, Seo Y, Hirata S, Zhang M, Hosokawa R, Jimi E
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 407 Pages: 225-229
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel mutation of ALK2, L196P, found in the most benign case of fibrodysplasia ossificans progressiva activates BMP-specific intracellular signaling equivalent to a typical mutation, R206H (2011)
  • Author(s): Ohte S, Shin M, Sasanuma H, Yoneyama K, Akita M, Ikebuchi K, Jimi E, Maruki Y, Matsuoka M, Nanba A, Tomoda H, Okazaki Y, Ohtake A, Oda H, Owan I, Yoda T, Furuya H, Kamizono J, Kitoh H, Nakashima Y, Susami T, Haga N, Komori T, Katagiri T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 407 Pages: 213-218
  • Peer Reviewed
• [Presentation] RelB-induced Cot expression rescues RANKL-induced osteoclastogenesis by Cot/IKKa-induced NF-κB2 processing (2014)
  • Author(s): Taniguchi R, Fukushima H, Maki K, Jimi E
  • Organizer: Asia-Pacific Conference in Fukuoka 2014
  • Place of Presentation: Kyushu Dental University, Kitakyushu, Japan
  • Year and Date: 2014-01-25
• [Presentation] RelB による Cot の発現上昇は破骨細胞分化に重要である (2014)
  • Author(s): 谷口礼, 福島秀文, 自見英治郎, 牧憲司
  • Organizer: 第52回一般社団法人日本小児歯科学会大会
• [Presentation] RelB-induced Cot expression rescues RANKL-induced osteoclastogenesis by Cot/IKKa-induced NF-κB2 processing. (2014)
  • Author(s): Taniguchi R, Fukushima H, Maki K, Jimi E
  • Organizer: Asia-Pacific Conference in Fukuoka 2014
  • Place of Presentation: Kyushu Dental University, Kitakyushu, Japan
• [Presentation] RelB の過剰発現は破骨細胞分化を誘導する (2013)
  • Author(s): 谷口礼, 福島秀文, 自見英治郎, 牧憲司
  • Organizer: 第31回日本小児歯科学会九州地方会大会
  • Place of Presentation: 福岡歯科医師会館
  • Year and Date: 2013-10-20
• [Presentation] Processing of NF-・B2 and the nuclear localization of RelB are required for osteoclast differentiation (2013)
  • Author(s): Taniguchi R, Fukushima H, Maki K, Jimi E
  • Organizer: Asia-Pacific Conference in Fukuoka 2013
  • Place of Presentation: Kyushu Dental University, Kitakyushu, Japan
  • Year and Date: 2013-01-26
• [Presentation] RelB はNF-・B2のプロセシングを誘導し, aly/alyマウスの破骨細胞分化抑制を解除する (2013)
  • Author(s): 谷口礼, 福島秀文, 自見英治郎, 牧憲司
  • Organizer: 第55回歯科基礎医学会学術大会, 岡山コンベンションセンター
• [Presentation] Processing of NF-・B2 and the nuclear localization of RelB are required for RANKL induced osteoclast differentiation (2013)
  • Author(s): Taniguchi R, Fukushima H, Jimi E, Maki K
  • Organizer: The 24th International Congress of IAPD 2013
  • Place of Presentation: Seoul, Korea, Coex convention center
• [Presentation] NF-κB2のプロセシングとRelBの核移行は破骨細胞分化を誘導する (2013)
  • Author(s): 谷口礼, 福島秀文, 自見英治郎, 牧憲司
  • Organizer: 第51回一般社団法人日本小児歯科学会大会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場
• [Presentation] RelBの過剰発現はaly/alyマウスの破骨細胞分化抑制を解除する (2013)
  • Author(s): 谷口礼, 福島秀文, 牧憲司, 自見英治郎
  • Organizer: 第73回九州歯科学会学術大会
  • Place of Presentation: 九州歯科大学講堂
• [Presentation] RelB はNF-κB2のプロセシングを誘導し、aly/alyマウスの破骨細胞分化抑制を解除する (2013)
  • Author(s): 谷口礼、福島秀文、自見英治郎、牧憲司
  • Organizer: 第55回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター、岡山
• [Presentation] Processing of NF-κB2 and the nuclear localization of RelB are required for RANKL induced osteoclast differentiation (2013)
  • Author(s): Taniguchi R, Fukushima H, Jimi E, Maki K
  • Organizer: The 24th International Congress of IAPD 2013
  • Place of Presentation: Coex convention center, Seoul, Korea
• [Presentation] Processing of NF-κB2 and the nuclear localization of RelB are required for osteoclast differentiation (2013)
  • Author(s): Taniguchi R, Fukushima H, Maki K, JimiE
  • Organizer: Asia-Pacific Conference in Fukuoka
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 破骨細胞分化にはNF-κB2のプロセシングとRelBの核移行が関与する (2012)
  • Author(s): 谷口礼, 福島秀文, 高村伊都子, 自見英治郎, 牧憲司
  • Organizer: 第30回日本小児歯科学会九州地方会大会
  • Place of Presentation: 長崎大学医学部良順会館医学部記念講堂
  • Year and Date: 2012-10-28
• [Presentation] NF-κB2 のp100 のプロセシングは骨代謝において重要である (2012)
  • Author(s): 大澤賢次, 福島秀文, Alles Neil, 青木和広, 張皿, 大谷啓一, 自見英治郎
  • Organizer: 日本歯科基礎医学会
  • Place of Presentation: 奥羽大学
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] Clinical Problemを見据えた転写因子NF-κBによる骨代謝調節機構の解明 (2012)
  • Author(s): 自見英治郎
  • Organizer: 日本歯科基礎医学会
  • Place of Presentation: 奥羽大学
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] 転写因子NF-κBによる骨形成制御機構 (2012)
  • Author(s): 自見英治郎
  • Organizer: 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科大学院講義
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2012-09-07
• [Presentation] 破骨細胞分化にはNF-κB2のプロセシングとRelBの核移行が関与する (2012)
  • Author(s): 谷口礼, 福島秀文, 牧憲司, 自見英治郎
  • Organizer: 第54回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 奥羽大学記念講堂
• [Presentation] 力学的非荷重による骨量減少におけるNF-κBの役割 (2012)
  • Author(s): 中村仁美, 永井香絵, 古谷充朗, 福島秀文, 自見英治郎, 牧憲司
  • Organizer: 小児歯科学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 破骨細胞による骨吸収におけるp130Casの役割 (2012)
  • Author(s): 永井香絵, 福島秀文, 竹内靖博, 中村仁美, 自見英治郎, 牧憲司
  • Organizer: 小児歯科学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 非荷重による骨量減少におけるNF-κBの役割 (2012)
  • Author(s): 中村仁美, 永井香絵, 牧憲司, 自見英治郎
  • Organizer: 九州歯科学会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 転写因子NF-κBによる骨形成制御機構 (2012)
  • Author(s): 自見 英治郎
  • Organizer: 九州大学歯学部
  • Place of Presentation: 福岡
  • Invited
• [Presentation] p130Casは破骨細胞の機能発現に関与する (2012)
  • Author(s): 永井香絵, 大澤賢次, 福島秀文, 保田尚孝, 田村幸彦, 青木和広, 大谷啓一, 加藤茂明, 牧憲司, 仲村一郎, 自見英治郎
  • Organizer: 日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] SCFFBW7によるNF-κB２/p100 のユビキチン化はNF-κB シグナル活性を制御する (2012)
  • Author(s): 福島秀文、大澤賢次、増田渉、自見英治郎
  • Organizer: 日本歯科基礎医学会
  • Place of Presentation: 福島
• [Presentation] 破骨細胞分化にはNF-κB2のプロセシングとRelB の核移行が関与する (2012)
  • Author(s): 谷口礼、福島秀文、牧憲司、自見英治郎
  • Organizer: 日本歯科基礎医学会
  • Place of Presentation: 福島
• [Presentation] NF-κB2 のp100 のプロセシングは骨代謝において重要である (2012)
  • Author(s): 大澤賢次、福島秀文、Alles Neil、青木和広、張皿、大谷啓一、自見英治郎
  • Organizer: 日本歯科基礎医学会
  • Place of Presentation: 福島
• [Presentation] NF-κB p65 はSmad4と結合することでBMP2による骨芽細胞分化を抑制する (2012)
  • Author(s): 平田-土屋志津、福島秀文、片桐岳信、諸冨孝彦、青木和広、永野健一、大谷啓一、寺下正道、自見英治郎
  • Organizer: 日本歯科基礎医学会
  • Place of Presentation: 福島
• [Presentation] Clinical Problemを見据えた転写因子NF-κBによる骨代謝調節機構の解明 (2012)
  • Author(s): 自見英治郎
  • Organizer: 日本歯科基礎医学会
  • Place of Presentation: 福島
  • Invited
• [Presentation] NF-κB, p65サブユニットはSmad4と会合し, SmadのDNA結合を抑制することでBMPシグナルによる骨芽細胞分化を抑制する (2011)
  • Author(s): 自見英治郎, 片桐岳信
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] NF-κB,p65サブユニットはSmad4と会合し、SmadのDNA結合を抑制することでBMPシグナルによる骨芽細胞分化を抑制する (2011)
  • Author(s): 自見英治郎、片桐岳信
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] 転写因子NF-κBによる骨形成抑制機構 (2011)
  • Author(s): 自見英治郎
  • Organizer: 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部『医療系クラスターによる組織的大学院教育』の「骨とCaクラスター」ミニリトリート
  • Place of Presentation: 兵庫
  • Year and Date: 2011-12-10
• [Presentation] 転写因子NF-kBによる骨形成抑制機構 (2011)
  • Author(s): 自見英治郎
  • Organizer: 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部『医療系クラスターによる組織的大学院教育』の「骨とCaクラスター」ミニリトリート
  • Place of Presentation: 兵庫
  • Year and Date: 2011-12-10
• [Presentation] NF-κB as target molecule for bone regeneration (2011)
  • Author(s): Jimi E
  • Organizer: 5th Medical Biotech Forum China
  • Place of Presentation: 中国、北京
  • Year and Date: 2011-11-05
• [Presentation] BMP初期応答遺伝子におけるBMP応答配列の解析 (2011)
  • Author(s): 進正史、大手聡、米山克美、笹沼寛樹、古株彰一郎、福田亨、自見英治郎、片桐岳信
  • Organizer: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2011-07-28
• [Presentation] 転写因子NF-κBによる骨代謝調節機構 (2011)
  • Author(s): 自見英治郎
  • Organizer: 北海道大学大学院歯学研究科・歯学部大学院研究セミナー
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2011-07-21
• [Presentation] 効率的な骨再生を目指したBMPシグナル増強因子の探索 (2011)
  • Author(s): 自見英治郎、平田志津、福島秀文、寺下正道、北村知昭
  • Organizer: 第71回九州歯科学会総会
• [Presentation] 骨芽細胞分化を誘導するBMPシグナルに半導体レーザーが与える影響 (2011)
  • Author(s): 平田志津、自見英治郎、寺下正道、北村知昭
  • Organizer: 第71回九州歯科学会総会
  • Place of Presentation: 北九州
• [Presentation] BMP初期応答遺伝子のId1ファミリーにおけるBMP応答配列の同定 (2011)
  • Author(s): 進正史、古株彰一郎、自見英治郎、片桐岳信
  • Organizer: 第53回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] 非荷重による骨量減少におけるNF-κBの役割 (2011)
  • Author(s): 中村仁美、青木和広、大谷啓一、Alles Neil、永井香絵、牧憲司、自見英治郎
  • Organizer: 第53回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] PRIP遺伝子欠損マウスで観察された骨の表現型の解析 (2011)
  • Author(s): 堤康史郎、松田美穂、小谷美穂、溝上顕子、自見英治郎、平田雅人
  • Organizer: 第53回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] NF-κB非古典的経路による骨形成の抑制 (2011)
  • Author(s): 妹尾吉訓、福島秀文、片桐岳信、青木和広、永野健一、大谷啓一、細川隆司、自見英治郎
  • Organizer: 第53回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] 低侵襲なBMP2遺伝子導入法による骨誘導に関する基礎的検討 (2011)
  • Author(s): 大澤賢次、自見英治郎
  • Organizer: 第53回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] 力学的非荷重による骨量減少におけるNF-κBの役割 (2011)
  • Author(s): 中村仁美、永井香絵、福島秀文、自見英治郎、牧憲司
  • Organizer: 第49回日本小児歯科学会大会
  • Place of Presentation: 岩手
• [Presentation] NF-κB非古典的経路による骨形成の抑制
  • Author(s): 妹尾吉訓, 福島秀文, 片桐岳信, 青木和広, 永野健一, 大谷啓一, 細川隆司, 自見英治郎
  • Organizer: 第53回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Book] 基礎から臨床がわかる再生歯科 (2014)
  • Author(s): 水上哲也、楠川仁悟、堀之内康文、後藤哲哉、自見英治郎、佐藤敬一郎、高橋 哲、平井友成、佐々木匡理、豊嶋健史、朝比奈泉
  • Total Pages: 271
  • Publisher: クインテッセンス出版株式会社
• [Remarks]
  • URL: http://www2.kyu-dent.ac.jp/depart/biochem/J/Home.html
• [Remarks]
  • URL: http://www2.kyu-dent.ac.jp/dept/biochem/J/Home.html