EML4-ALK陽性肺癌におけるシグナル伝達経路の解析

Research Project

Project/Area Number	23501315
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Clinical oncology
Research Institution	Kinki University
Principal Investigator	宮崎昌樹近畿大学, 医学部, 講師 (90319682)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中川和彦近畿大学, 医学部, 教授 (40298964) 岡本勇近畿大学, 医学部, 准教授 (10411597)
Project Period (FY)	2011
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2011)
Budget Amount *help	¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000) Fiscal Year 2013: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000) Fiscal Year 2012: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000) Fiscal Year 2011: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywords	臨床腫瘍学 / 肺癌 / 分子標的治療 / EML4-ALK
Research Abstract	1)EML4-ALK陽性細胞において活性化される分子の同定レトロウイルスを用いた手法でNIH3T3細胞にEML4-ALKを恒常的に発現する細胞株(3T3/EML4-ALK)を樹立した。3T3/EML4-ALKはin vitro, in vivo共に強いtransforming活性を示した。ウエスタンブロット法を用いた下流シグナル解析において、親株と比べMAPキナーゼシグナル経路とSTAT3シグナル経路が強く活性化されており、こらら2つの下流シグナルがEML4-ALKによる増殖シグナルの担い手であることが示された。 2)ALKキナーゼ阻害剤によるEML4-ALK陽性細胞のアポトーシス誘導に関わるアポトーシス実行因子の探索 3T3/EML4-ALKをはじめとするEML4-ALK陽性細胞はALK阻害剤によりアポトーシスが誘導されるが、この際にMAPキナーゼシグナル抑制に伴いpro-apoptotic蛋白であるBIMの発現誘導が、またSTAT3シグナル抑制に伴いanti-apoptoticシグナルであるサバイビンの抑制が関与することを見出した。これらEML4-ALKの下流シグナル及びアポトーシス関連蛋白質の同定は、今後のALK阻害剤の臨床開発に有用である。