Development of novel pro-drugs based on the bile acid as a core compound

• Project/Area Number: 23590209
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: MITAMURA Kuniko 近畿大学, 薬学部, 准教授 (70242526)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): IKEGAWA Shigeo 近畿大学, 薬学部, 教授 (90111301)
• Project Period (FY): 2011 – 2013
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2012: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2011: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 胆汁酸 / N-アセチルシステイン / プロドラッグ / 肝・胆・消化機能改善薬 / 液体クロマトグラフィー / 質量分析法 / ウルソデオキシコール酸 / アフィニティー抽出 / 胆汁 / グルタチオン / システイン / グルタミン / LC/MS / 尿排泄 / 硫酸抱合 / 肝障害 / イメージング質量分析法

Research Abstract

We demonstrated that N-acetylcysteine conjugate of ursodeoxycholic acid (UDCA-NAC) was hydrolyzed and circulated in body as UDCA after administration by injection via jugular vein, while UDCA-NAC converted to NAC-sulfate di-conjugate by rat liver cytosolic fraction. Furthermore, UDCA-NAC was shown to inhibit the increase of liver disease marker enzymes, AST and ALT, in serum of acetaminophen-induced liver injury rats. These results showed that UDCA-NAC is useful as a prodrug of the new liver, bile, digestive function improving agent.

Research Products

• [Journal Article] Simultaneous determination of 18 tetrahydrocorticosteroid sulfates in human urine by liquid chromatography/electrospray Ionization-tandem mass spectrometry. (2014)
  • Author(s): Mitamura K., Satoh (ne Okihara) R., Kamibayashi M., Sato K., Iida T., Ikegawa S.
  • Journal Title: Steroids Volume: 2014 Pages: 18-29
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2014.03.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-methyltaurine N-acyl amidated bile acids and deoxycholic acid in the bile of angelfish (Pomacanthidae): a novel bile acid profile in Perciform fish (2014)
  • Author(s): Okihara, R.S.Ｎ., Saito, T., Ogata, H., Ohsaki, A., Iida, T., Asahina, K., Mitamura, K., Ikegawa, S., Hofmann, A.E., Hagey, L.R.
  • Journal Title: Steroids Volume: 80 Pages: 15-23
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2013.11.014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LC/MS/MS of Steroids Having Vicinal Diol as Electrospray-Active Boronates (2013)
  • Author(s): T. Higashi, K. Kawasaki, N. Matsumoto, S. Ogawa
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 61 Issue: 3 Pages: 326-332
  • DOI: 10.1248/cpb.c12-00979
  • NAID: 130003360741
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An efficient synthesis of 7alpha,12alpha-dihydroxy-4-cholesten-3-one and its biological precursor 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one: Key intermediates in bile acid biosynthesis. (2013)
  • Author(s): Ogawa S., Zhou B., Kimoto Y., Omura K., Kobayashi A., Higashi T., Mitamura K., Ikegawa S., Hagey L. R., Hofmann A. F., Iida T.
  • Journal Title: Steroids Volume: 78 Issue: 9 Pages: 927-937
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2013.05.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clostridium scindens: a human gut microbe with a high potential to convert glucocorticoids into androgens. (2013)
  • Author(s): Ridlon J. M., Ikegawa S., Alves J. M., Zhou B., Kobayashi A., Iida T., Mitamura K., Tanabe G., Serrano M., De Guzman A., Cooper P., Buck G. A., Hylemon P. B.
  • Journal Title: J.Lipid. Res. Volume: 54 Issue: 9 Pages: 2437-2449
  • DOI: 10.1194/jlr.m038869
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MS解析でわかる胆汁酸の世界 (2012)
  • Author(s): 三田村邦子, 東達也, 池川繁男
  • Journal Title: 分子消化器病 Volume: 9 Pages: 273-278
• [Journal Article] A novel varanic acid epimer—(24R, 25S)-3α,7α,12α,24-tetrahydroxy-5β- cholestan- 27-oic acid—is a major biliary bile acid in two varanid lizards and the Gila monster (2012)
  • Author(s): Hagey LR, Ogawa S, Kato N, Satoh née Okihara R, Une M, Mitamura K, Ikegawa S, Hofmann AF, Iida T
  • Journal Title: Steroids Volume: 77 Issue: 13 Pages: 1510-1521
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2012.08.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the 3-sulfates of S-acyl glutathione conjugated bile acids and their biotransformation by a rat liver cytosolic fraction (2012)
  • Author(s): Mitamura K., et al
  • Journal Title: Chem.Phys.Lipids Volume: 165 Issue: 3 Pages: 261-269
  • DOI: 10.1016/j.chemphyslip.2012.02.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of SIK3 in glucose and lipid homeostasis in mice (2012)
  • Author(s): Uebi T, Itoh Y, Hatano O, Kumagai A, Sanosaka M, Sasaki T, Sasagawa S, Doi J, Tatsumi K, Mitamura K, Morii E, Aozasa K, Kawamura T, Okumura M, Nakae J, et al.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Issue: 5 Pages: e37803-e37803
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0037803
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of multiply deuterated 3- and 21-monosulfates of allo-tetrahydrocorticosteroids as internal standards for mass spectrometry. (2012)
  • Author(s): Mitamura K.
  • Journal Title: Steroids Volume: 77 Issue: 13 Pages: 1423-1437
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2012.08.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of S-acyl glutathione conjugates of bile acids in human bile by means of LC/ESI-MS (2011)
  • Author(s): Mitamura K., et al
  • Journal Title: Steroids Volume: 76 Issue: 14 Pages: 1609
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2011.10.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of non-enzymatic acylation of amino or thiol groups of bionucleophiles by the acyl-adenylate or acyl-CoA thioester of cholic acid (2011)
  • Author(s): Mitamura K., et al
  • Journal Title: Anal.Bioanal.Chem. Volume: 400 Issue: 7 Pages: 2253-2259
  • DOI: 10.1007/s00216-011-4961-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the 3-sulfates of N-acetylcysteine conjugated bile acids (BA-NACs) and their transient formation from BA-NACs and subsequent hydrolysis by a rat liver cytosolic fraction as shown by liquid chromatography/electrospray ionization-mass spectrometry (2011)
  • Author(s): Mitamura K., et al
  • Journal Title: Anal.Bioanal.Chem. Volume: 400 Issue: 7 Pages: 2061-2072
  • DOI: 10.1007/s00216-011-4925-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 液体クロマトグラフィー/質量分析法によるヒト胆汁中グルタチオン抱合型胆汁酸の同定 (2011)
  • Author(s): 池川 繁男ら
  • Journal Title: 胆膵の病態生理 Volume: 27
  • NAID: 40019262897
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical synthesis of the (25R)- and (25S)-epimers of 3α,7α,12α-trihydroxy-5α-cholestan-27-oic acid as well as their corresponding glycine and taurine conjugates : key intermediates of allo-bile acid biosynthesis from cholesterol (2011)
  • Author(s): Ogawa S., et al
  • Journal Title: Chem.Phys.Lipids Volume: 164 Issue: 5 Pages: 368-377
  • DOI: 10.1016/j.chemphyslip.2011.04.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of 3- and 21-monosulfates of [2,2,3β,4,4-^2H_5]-tetrahydrocorticosteroids in the 5β-series as internal standards for mass spectrometry (2011)
  • Author(s): Ikegawa S., et al
  • Journal Title: Steroids Volume: 76 Issue: 12 Pages: 1232-1240
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2011.05.014
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ピラルクー(Arapaima gigas)の胆嚢胆汁から新規胆汁酸タウリン抱合体の単離と構造決定 (2014)
  • Author(s): 齊藤徹也
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本市総合体育館(熊本市)
• [Presentation] High Speed Determination of Protein Molecular Weight by Capillary Electrophoresis (2014)
  • Author(s): Taga A., Miyazaki Y., Yamamoto T., Mitamura K.
  • Organizer: 13th International Symposium on Hyphenated Techniques in Chromatography and Separation Technology (HTC-13)
  • Place of Presentation: Congress Centre Oud Sint-Jan (Bruges, Belgium)
• [Presentation] LC/ESI-MS/MSによるラット胆汁中抱合型フェニル酢酸の同定 (2014)
  • Author(s): 三田村邦子、大橋勇斗、山本哲志、多賀 淳、池川繁男
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
• [Presentation] メープルシュガーにおける血糖値上昇抑制効果 (2014)
  • Author(s): 多賀淳、長井紀章、山本哲志、三田村邦子、伊藤 吉將
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
• [Presentation] ピラルクー(Arapaima gigas)の胆嚢胆汁から新規胆汁酸タウリン抱合体の単離と構造決定 (2014)
  • Author(s): 齊藤徹也、佐藤梨香、関口匠太郎、飯田隆、池川繁男、三田村邦子
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
• [Presentation] プロテオーム解析を用いたlumicanの膵臓癌細胞増殖制御機構の解析 (2014)
  • Author(s): 山本哲志、木場克斗、三田村邦子、工藤光洋、内藤善哉、多賀 淳
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
• [Presentation] ショットガンプロテオミクス解析による大腸癌早期発見のための新規診断マーカーの探索 (2014)
  • Author(s): 上村健太朗、山本哲志、三田村邦子、工藤光洋、内藤善哉、多賀 淳
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
• [Presentation] 尿中ステロイドのLC-MS/MS (2013)
  • Author(s): 三田村邦子
  • Organizer: 第60回日本臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(神戸市)
• [Presentation] Barrett食道患者の胃液内胆汁酸の解析 (2013)
  • Author(s): 池川繁男
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
• [Presentation] Proteomic profiling of formalin-fixed paraffin-embedded colorectal cancer tissue for identification of novel biomarker. (2013)
  • Author(s): 山本哲志、工藤光洋、Peng Wei-Xia、高田英志、三田村邦子、多賀淳、内藤善哉
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [Presentation] 尿中ステロイド抱合体のLC-MS/MS (2013)
  • Author(s): 三田村邦子
  • Organizer: 第60回日本臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
• [Presentation] Reversal of NAFL Through Selective Increased Intracellular Hepatic Cholesterol Catabolism (2013)
  • Author(s): Kakiyama G. Marques D., Mitamura K., Ikegawa S., Ren S., Rodriguez-Agudo D., Copper P., Hylemon P., Zhou H., Pandak W. M.
  • Organizer: The Liver Meeting (AASLD 2013)
  • Place of Presentation: The Walter E. Washington Convention Center (Washington, DC, USA)
• [Presentation] 同位体希釈LC/ESI-MS/MSによるヒト尿中テトラヒドロコルチコステロイド・サルフェート18種の直接定量法の開発 (2013)
  • Author(s): 三田村邦子
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
• [Presentation] Barrett食道患者の胃液内胆汁酸の解析 (2013)
  • Author(s): 池川繁男
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
• [Presentation] グルタミン抱合型胆汁酸の合成とそれらのESI-MSにおける挙動 (2012)
  • Author(s): 池川繁男
  • Organizer: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 武庫川女子大(西宮市)
  • Year and Date: 2012-10-20
• [Presentation] Identification of S-acyl glutathione conjugates of bile acids in human bile by means of LC/ESI-MS (2012)
  • Author(s): Ikegawa S
  • Organizer: XXII Bile Acid Meeting
  • Place of Presentation: Hilton Vienna Hotel (Vienna, Austria)
• [Presentation] 安定同位体希釈LC/ESI-MS/MSによる尿中グルタミン抱合型胆汁酸の高感度測定法の開発 (2012)
  • Author(s): 池川繁男
  • Organizer: 第52回臨床化学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 岩手県民情報センター(盛岡市)
• [Presentation] Liquid chromatography-mass spectrometric characterization of sulfation of glutathione conjugated bile acids by a rat liver cytosolic fraction (2012)
  • Author(s): Ikegawa S
  • Organizer: 60th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • Place of Presentation: Vancouver Convention Center (Vancouver, Canada)
• [Presentation] Development of isotope dilution LC/ESI-MS/MS analysis of eighteen tetrahydrocorticosteroid sulfates in human urine. (2012)
  • Author(s): Mitamura K.
  • Organizer: 60th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • Place of Presentation: バンクーバーコンベンションセンター（カナダ、バンクーバー）
• [Presentation] Liquid chromatography-mass spectrometric characterization of sulfation of glutathione conjugated bile acids by a rat liver cytosolic fraction (2012)
  • Author(s): Ikegawa S.
  • Organizer: 60th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • Place of Presentation: バンクーバーコンベンションセンター（カナダ、バンクーバー）
• [Presentation] ヒトおよびラット肝サイトゾール画分におけるテトラヒドロコルチコステロイドの硫酸抱合 (2012)
  • Author(s): 三田村邦子
  • Organizer: 第25回バイオメディカル分析科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 慶応大学（東京）
• [Presentation] 安定同位体希釈LC/ESI-MS/MSによる尿中グルタミン抱合型胆汁酸の高感度測定法の開発 (2012)
  • Author(s): 池川繁男
  • Organizer: 第52回臨床化学会年次学術集会
  • Place of Presentation: いわて県民情報交流センター（盛岡）
• [Presentation] of bile acids in human bile by means of LC/ESI-MS (2012)
  • Author(s): Ikegawa S.
  • Organizer: XXII Bile Acid Meeting
  • Place of Presentation: ヒルトンホテル（オーストリア、ウィーン）
• [Presentation] A novel, major epimer of varanic acid from the bile of monitor lizards: taurine-conjugated (24R, 25S)-3α,7α,12α,24-tetrahydroxy-5β-cholestan-27-oic acid (2012)
  • Author(s): Kato N.
  • Organizer: XXII Bile Acid Meeting
  • Place of Presentation: ヒルトンホテル（オーストリア、ウィーン）
• [Presentation] Chemical synthesis of 7α,12α-dihydroxy-cholest-4-en-3-one and its 12-deoxy analogue (C4): key intermediates in the biosynthesis of bile acids from cholesterol. (2012)
  • Author(s): Omura K.
  • Organizer: XXII Bile Acid Meeting
  • Place of Presentation: ヒルトンホテル（オーストリア、ウィーン）
• [Presentation] LC/ESI-MSによるテトラヒドロコルチコステロイドのラット並びにヒト肝サイトゾール画分における硫酸抱合の解析 (2012)
  • Author(s): 藤岡佐知
  • Organizer: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 武庫川女子大学（西宮）
• [Presentation] グルタミン抱合型胆汁酸の合成とそれらのESI-MSにおける挙動 (2012)
  • Author(s): 山根崇郎
  • Organizer: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 武庫川女子大学（西宮）
• [Presentation] LC/MSによるテトラヒドロコルチコステロイドのヒト肝における第II相代謝反応の解析 (2012)
  • Author(s): 池川繁男
  • Organizer: 第37回日本医用マススペクトル学会年会
  • Place of Presentation: ウインクあいち（名古屋）
• [Presentation] LC/MSによるBarrett食道患者の胃液内胆汁酸の解析 (2012)
  • Author(s): 池川繁男
  • Organizer: 第34回胆汁酸研究会
  • Place of Presentation: サンプラザシーズンズ（名古屋）
• [Presentation] グルタミン抱合型胆汁酸の高感度測定法開発に関する基礎的検討 (2012)
  • Author(s): 池川 繁男
  • Organizer: 第21回日本小児胆汁酸研究会
  • Place of Presentation: 山の上ホテル（東京）
• [Presentation] 同位体希釈LC/ESI-MSに用いる多重重水素標識A/B-ﾄﾗﾝｽallo-tetrahydrocorticosteroid 3- 及び 21-monosulfateの合成 (2012)
  • Author(s): 池川 繁男
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌）
• [Presentation] テトラヒドロコルチコステロイドのグルクロン酸抱合に関する検討 (2012)
  • Author(s): 三田村 邦子
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌）
• [Presentation] オオトカゲ胆嚢胆汁成分から新規胆汁酸の単離・同定: Tauro-(24R,25S)- 3α,7α,12α,24-tetrahydroxy-5-cholestan-27-oic acid (2012)
  • Author(s): 小川 祥二郎
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌）
• [Presentation] LC/MSによるグルタチオン抱合型胆汁酸の動態解析 (2011)
  • Author(s): 三田村邦子
  • Organizer: 第60回日本分析化学会
  • Place of Presentation: 名古屋大学(名古屋市)
  • Year and Date: 2011-09-05
• [Presentation] N-アセチルシステイン抱合型ウルソデオキシコール酸の体内動態と肝機能改善作用に関する基礎的検討 (2011)
  • Author(s): 三田村邦子
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル大阪(大阪市)
  • Year and Date: 2011-07-23
• [Presentation] グルタチオン抱合型胆汁酸3-サルフェートの合成とラット肝サイトゾール画分における生成 (2011)
  • Author(s): 三田村邦子
  • Organizer: 第28回日本胆膵病態生理研究会
  • Place of Presentation: 福大メディカルホール(福岡市)
  • Year and Date: 2011-06-18
• [Presentation] Liquid chromatography-mass spectrometric characterization of sulfation of N-acetylcysteine conjugated bile acids by a rat liver cytosolic fraction (2011)
  • Author(s): Shigeo Ikegawa
  • Organizer: 59th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • Place of Presentation: デンバー（米国）
• [Presentation] Liquid chromatography/mass spectrometric characterization of non-enzymatic acylation of amino or thiol groups of bionucleophiles by the cholyl-adenylate or cholyl-CoA thioester. (2011)
  • Author(s): Kuniko Mitamura
  • Organizer: 59th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • Place of Presentation: デンバー（米国）
• [Presentation] グルタチオン抱合型胆汁酸3-サルフェートの合成とラット肝サイトゾール画分における生成 (2011)
  • Author(s): 三田村 邦子
  • Organizer: 第28回日本胆膵病態生理研究会
  • Place of Presentation: 福岡大学（福岡）
• [Presentation] N-アセチルシステイン抱合型ウルソデオキシコール酸の体内動態と肝機能完全作用に関する基礎的検討 (2011)
  • Author(s): 三田村 邦子
  • Organizer: 第20回西日本臨床胆汁酸研究会
  • Place of Presentation: ﾘｰｶﾞﾛｲﾔﾙﾎﾃﾙ（大阪）
• [Presentation] グルタチオン抱合型胆汁酸の胆汁排泄 (2011)
  • Author(s): 三田村 邦子
  • Organizer: 第51回日本臨床化学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 札幌医科大学（札幌）
• [Presentation] LC/MSによるグルタチオン抱合型胆汁酸の動態解析 (2011)
  • Author(s): 三田村 邦子
  • Organizer: 第60回日本分析化学会
  • Place of Presentation: 名古屋大学（名古屋）
• [Presentation] ラット胆汁中グルタチオン抱合型フェニル酪酸のLC/ESI-MS/MSによる同定 (2011)
  • Author(s): 池川 繁男
  • Organizer: 第36回日本医用マススペクトル学会年会
  • Place of Presentation: ホテル阪急（大阪）
• [Presentation] Allo-tetrahydro-11-deoxycortisol 3-及び21-monosulfateの同位体希釈LC/ESI-MSに用いる多重重水素標識体の合成 (2011)
  • Author(s): 中嶋 理陽
  • Organizer: 第61回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 神戸大学（神戸）
• [Book] 試料分析講座脂質分析 (2011)
  • Author(s): 池川繁男、三田村邦子
  • Publisher: 丸善
• [Book] 分析化学便覧 (2011)
  • Author(s): 東達也、三田村邦子
  • Publisher: 丸善
• [Book] 試料分析講座 脂質分析 (2011)
  • Author(s): 池川 繁男
  • Publisher: 丸善出版
• [Book] 分析化学便覧 (2011)
  • Author(s): 東 達也
  • Publisher: 丸善出版