慢性ストレスによる生殖機能抑制

• Project/Area Number: 23590293
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Environmental physiology (including Physical medicine and Nutritional physiology)
• Research Institution: Saitama Medical University (2012-2013); Research Institute, International Medical Center of Japan (2011)
• Principal Investigator: 千田 大 埼玉医科大学, 医学部, 客員講師 (90312842)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤岡 仁美 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (50410064)
• Project Period (FY): 2011 – 2014
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2014: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2013: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2012: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2011: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: ストレス / HPA axis / 生殖 / 遺伝子改変マウス / 視床下部-下垂体-副腎軸 / 性周期異常

Research Abstract

申請者らは、独自に開発したACTH受容体遺伝子改変マウス(MC2R KOマウス)がグルココルチコイドによるネガティブフィードバックが起こらず、定常状態で視床下部におけるCRH遺伝子が慢性的に強発現しており、慢性ストレスによる性周期遅延を示す動物モデルと
して、有用であることを明らかにして来た(Matsuwaki et al. Endocrinology 2010)。CRH受容体アンタゴニスト投与によって、性周期遅延が回復する事を報告したが、その分子機構の理解は、十分ではない。分子機構の解明を通して、新たな治療標的分子の同定することが期待される。
グルココルチコイドによるネガティブフィードバックが起こらない事によって、視床下部CRH遺伝子が強発現している事を報告してきた。CRH関連遺伝子、Ucn１、２、３発現を免疫染色によって検討した。Ucn１、３は、発現を検出する事が出来たが、MC2R KOマウスにおける発現レベルは、野生型と有為な差が見られなかった。Ucn２の発現は、検出する事が出来なかったので、新たな抗体を検討する予定である。
MC2R KOマウスでは、視床下部GnRH発現が抑制されている事を見出している。グルココルチコイドによるネガティブフィードバックの欠如がGnRH発現抑制を引き起こしていると考えられる。ラットにおいて、ストレスによるLHパルス抑制を解除する事が知られているレプチン、βエンドルフィンブロッカーがMC2R KOマウスの性周期回帰遅延を回復させることを明らかにした。レプチンおよびβエンドルフィンとHPA軸との関係について検討したところ、レプチン投与およびβエンドルフィンアンタゴニストの投与によって、MC2R KOマウスの性周期異常が回復する事を見出した。今後、より詳細なメカニズムが明らかにされる事が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Proteomics-based identification of novel proteins in temporal tendons of patients with masticatory muscle tendon--aponeurosis hyperplasia. (2014)
  • Author(s): Nakamoto A, Sato T, Hirosawa N, Nakamoto N, Enoki Y, Chida D, Usui M, Takeda S, Nagai T, Sasaki A, Sakamoto Y, Yoda T.
  • Journal Title: Int J Oral Maxillofac Surg. Volume: 43(1) Issue: 1 Pages: 113-9
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2013.06.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression and regulation of neuromedin B in pituitary corticotrophs of male melanocortin 2 receptor-deficient mice (2014)
  • Author(s): Hiraku Kameda, Hideaki Miyoshi, Chikara Shimizu, So Nagai, Akinobu Nakamura, Takuma Kondo, Dai Chida, Tatsuya Atsumi
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 156 Issue: 7 Pages: 2492-2499
  • DOI: 10.1210/en.2013-2077
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MC2R KOマウスの作成、解析、今後の展望 (2014)
  • Author(s): 千田 大
  • Journal Title: ACTH ralated peptide Volume: 24 Pages: 12-13
• [Journal Article] Proteomic analysis of a masticatory muscle tendon-aponeurosis hyperplasia: a preliminary study using 2D-DIGE system (2012)
  • Author(s): Sato T
  • Journal Title: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology Volume: 24(4) Issue: 4 Pages: 185-188
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2012.02.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of glucocorticoids in pregnancy, parturition, lactation, and nurturing in melanocortin receptor 2-deficient mice (2011)
  • Author(s): Chida D, Miyoshi K, Sato T, Yoda T, Kikusui T, Iwakura Y
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 152(4) Issue: 4 Pages: 1652-60
  • DOI: 10.1210/en.2010-0935
  • Peer Reviewed
• [Presentation] MC2R KOマウスの作成、解析、今後の展望 (2013)
  • Author(s): 千田 大
  • Organizer: 第24回間脳・下垂体・副腎系研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] ACTH受容体遺伝子欠損マウスを用いたストレス性生殖障害発症機構の解析 (2012)
  • Author(s): 千田 大
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Invited
• [Presentation] Functional Hypothalamic Amenorrhea Due to Increased CRH Tone in Melanocortin Receptor 2-Deficient Mice (2012)
  • Author(s): Dai Chida, Takashi Matsuwaki, Masugi Nishihara, Yoichiro Iwakura, Tsuyoshi Sato and Tetsuya Yoda
  • Organizer: A D R E N A L 2 0 1 2
  • Place of Presentation: 米国
• [Presentation] HPA軸による間脳下垂体性腺系への影響～ACTH受容体（MC2R）遺伝子欠損マウスの解析 (2011)
  • Author(s): 千田 大、松脇貴志、西原真杉、岩倉洋一郎
  • Organizer: 第８４回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] CRHは、GnRHの発現抑制を介して、性周期遅延を引き起こす。 (2011)
  • Author(s): 千田 大、松脇貴志、西原真杉、岩倉洋一郎
  • Organizer: 第21回間脳下垂体・副腎研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Functional Hypothalamic Amenorrhea Due to Increased CRH Tone in Melanocortin Receptor 2-Deficient Mice (2011)
  • Author(s): Chida D, Matsuwaki T, Nishihara M, Iwakura Y.
  • Organizer: 32nd Naito conference
  • Place of Presentation: 八ヶ岳