EBウイルスによるp16-pRb、p14-p53がん抑制経路の制御とその意義

• Project/Area Number: 23590535
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Virology
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 丸尾 聖爾 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (70292018)
• Project Period (FY): 2011 – 2012
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2012: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2011: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: ウイルス / 不死化 / がん抑制遺伝子

Research Abstract

EBウイルスは、ヒト正常Bリンパ球を形質転換(不死化)して無制限に増殖させる活性を持ち、移植後リンパ増殖症やリンパ腫の原因となる。我々は、EBウイルスが正常細胞を不死化するメカニズムを明らかにしてきた。
我々は、EBウイルスの不死化タンパク質EBNA3Aと田NA3Cが、がん抑制遺伝子p16(INK4a)とp14(ARF)の発現を抑制することによりBリンパ球不死化を引き起こしていることを明らかにした。
p16(INK4a)とp14(ARF)は、それぞれpRbがん抑制タンパク質とp53がん抑制タンパク質の上流で働くことが知られている。一方、子宮頚がんの原因となるヒトパピローマウイルスのE7タンパク質とE6タンパク質は、それぞれpRbとp53を不活化する活性を持つ。これらのヒトパピローマウイルスのタンパク質は、EBウイルスの不死化タンパク質EBNA3AとEBNA3Cの機能を相補できることを明らかにした。この結果から、EBウイルスは、p16(INK4a)-pRb経路とp14(ARF)-p53経路を制御することにより細胞不死化に寄与していることが明らかになった。
最終年度は、EBウイルスがp16(INK4a)とp14(ARF)の発現を抑制するメカニズムを詳細に検討するために、マイクロアレイ法を用いた解析を行った。コンディショナルにEBNA3Cの機能を制御できる不死化リンパ球を用いて、EBNA3Cオンにして8日目、21日目の遺伝子発現を、EBNA3Cオブの状態の遺伝子発現と比較して、EBNA3Cにより発現誘導される遺伝子と発現抑制される遺伝子を同定した。
本研究の最も重要な意義は、EBウイルスが、ヒトパピローマウイルスに代表される他の癌ウイルスと同様に、二大癌抑制経路として知られるp16(INK4a)-pRb経路とp14(ARF)-p53経路をターゲットにしていることを明らかにした点である。

Research Products

• [Journal Article] EBV lytic infection enhances transformation of B-lymphocytes infected with EBV in the presence of T-lymphocytes (2012)
  • Author(s): Katsumura, K.R., Maruo, S., Takada, K.
  • Journal Title: J.Med.Virol. Volume: 84 Issue: 3 Pages: 504-510
  • DOI: 10.1002/jmv.23208
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Replication of Epstein-Barr virus primary infection in human tonsil tissue explants. (2011)
  • Author(s): Gotoh, K., Ito, Y., Maruo, S., Takada, K., Mizuno, T., Teranishi, M., Nakata, S., Nakashima, T., Iwata, S., Goshima, F., Nakamura, S., Kimura, H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Epstein-Barr virus nuclear antigens 3C and 3A maintain lymphoblastoid cell growth by repressing p16(INK4A) and p14(ARF) expression (2011)
  • Author(s): Seiji Maruo, Bo Zhao, Eric Johannsen, Elliott Kieff, James Zou, Kenzo Takada
  • Organizer: IUMS 2011
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
• [Presentation] Epstein-Barr virus proteins EBNA3C and EBNA3A maintain lymphoblastoid cell growth by repressing p16(INK4A) and p14(ARF) (2011)
  • Author(s): Seiji Maruo, Kenzo Takada
  • Organizer: 第70回 日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋市）