動脈硬化に中心的役割を果たす骨髄由来細胞を標的とした治療法の開発

• Project/Area Number: 23591098
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 岩田 洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00451807)
• Project Period (FY): 2011 – 2012
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2012: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2011: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 分子血管病態学 / 血管リモデリング / 骨髄由来細胞 / 平滑筋細胞 / 分化

Research Abstract

本研究は動脈硬化に際し、骨髄由来細胞がどのような役割を果たしているのかを解明し、骨髄由来細胞をターゲットにした治療法を確立するのが目的である。これまでに、以下の知見が明らかとなった。
1)SMα-actin-EGFPレポーターマウス骨髄を野生型に移植した骨髄置換(キメラ)マウスに対し血管病変形成を誘導し、病変を含む血管組織を採取、細胞を単離した上で表面マーカー発現・機能G遊走能、増殖能などの解析を行った結果、血管病変に集簇する骨髄由来SMα-actin陽性細胞は、マクロファージ、あるいは単球の形質を有しながら、血管平滑筋細胞や線維芽細胞に発現するSMα-actinも同時に発現している。
2)マクロファージのサブタイプの中でも炎症を促進すると考えられるM1マクロファージの形質を強く発現していることが示されたたことから、血管病変において観察される骨髄由来SMα-actin陽性細胞は、さまざまな臓器で繊維化などの臓器リモデリングに寄与するとされるcirculating florocytesと相同性を有する可能性がある。3)M1マクロファージに強く発現する祓面マーカー(CD11by,Ly-6c)を発現しているSMα-actin-EGFPレポーターマウスの骨髄細胞を、血管障害モデルマウス末梢血に混入したところ、障害血管の新生内膜のみならず中膜や外膜にもGFP陽性細胞の集簇を認めたため、動脈硬化においてSMα-actinを発現しながら骨髄由来の主にM1マクロファージの形質を有する平滑筋"様"細胞が重要な役割を果たしていること、などが明らかとなった。
3)さ大動脈リモデリングを発症する新たなマウスモデルを用いて大動脈リモデリングのメカニズムを解析したところ、障害に対して急性期に局所で放出される物質、TNFαが犬動脈破裂に対し重要な防御的役割を担っていることを明らかにした。その後、TNFαノックアウトマウスに対し血管障害モデルを行った場合、障害後の生存曲線が野生型に比して明らかに低下すること、さらにその死因は80%以上の確率で大動脈破裂であることが明らかとなった。
4)さらに、マクロファージそのサブタイプとして、M1(炎症促進)、M2(炎症抑制)などを有することに着目し、骨髄由来平滑筋様細胞(骨髄由来SMα-actin陽性細胞)がむしろM1に属しており、炎症促進効果を有すること、さらには一旦M1形質を発現した細胞と、逆のM2細胞が相互に入れ替わる可能性を明らかにした。
以上から、骨髄由来SMα-actin陽性細胞は血管のリモデリングにおいて、重要な機能を果たしており、この細胞特異的な治療法を開発することは動脈硬化治療に際しきわめて有効である可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Novel immune signals and atherosclerosis. (2012)
  • Author(s): Iwata H, Nagai R
  • Journal Title: Curr Atherosder Rep. Volume: 14 Issue: 5 Pages: 484-490
  • DOI: 10.1007/s11883-012-0267-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development and Implementation of an Advanced Coronary Angiography and Intervention Database System (2012)
  • Author(s): Kohro T, Iwata H, Fujiu K, Manabe I, Fujita H, Haraguchi G, Morino Y, Oguri A, Ikenouchi H, Kurabayashi M, Ikari Y, Isobe M, Ohe K, Nagai R
  • Journal Title: International Heart Journal Volume: 53 Issue: 1 Pages: 35-42
  • DOI: 10.1536/ihj.53.35
  • NAID: 130001917168
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic implication of macrocytosis on adverse outcomes after coronary intervention (2012)
  • Author(s): Myojo M
  • Journal Title: Atherosclerosis. Volume: 221 Issue: 1 Pages: 148-153
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.11.044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aliskiren in combination with valsartan exerts synergistic protective effects against ventricular remodeling after myocardial infarction in mice (2011)
  • Author(s): Higashikuni Y, Takaoka M, Iwata H, Tanaka K, Hirata Y, Nagai R, Sata M
  • Journal Title: Hypertens Res Volume: 35 Pages: 62-9
  • NAID: 10030642911
  • Peer Reviewed