Role of abnormal RNA for the pathophysiology of hereditary muscle diseases

• Project/Area Number: 23591245
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: TAKAHASHI Masanori 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20359847)
• Project Period (FY): 2011 – 2013
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2013: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2012: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2011: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 筋強直性ジストロフィー / イオンチャネル / スプライシング / mRNA / チャネル病 / 筋疾患 / ナトリウムチャネル / ｍRNA / シミュレーション / 不整脈 / 国際情報交換 / フランス / パッチクランプ / 心臓

Research Abstract

Pathomechanism of hereditary skeletal muscle diseases, especially myotonic dystrophy (DM) and channelopathies of skeletal muscle were investigated in the light of RNA abnormality. Regarding DM, the pathomechanism of arrhythmia which is clinically important as a cause of sudden death in DM, was investigated. An mRNA missplicing of ion channel was identified in DM hearts and the subsequent electrophysiological analyses and in silico simulation revealed its link with arrhythmia. Regarding the channelopathies of skeletal muscle, the molecular mechanism of the splicing of minor AT-AC II intron was investigated for the first disease mutation identified recently. It should be of note that a novel causative gene for a channelopathy of muscle was identified.

Research Products

• [Journal Article] A Kir3.4 mutation causes Andersen–Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1. (2014)
  • Author(s): Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, Sakata S, Kimura H, Aiba T, Yoshinaga M, Osaki Y, Nakamori M, Itoh H, Sato T, Kubota T, Kadota K, Shindo K, Mochizuki H, Shimizu W, Horie M, Okamura Y, Ohno K, Takahashi MP
  • Journal Title: Neurology Volume: 82 Issue: 12 Pages: 1058-64
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000239
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 筋強直性ジストロフィーにおける筋強直、心臓伝導障害とイオンチャネル異常 (2014)
  • Author(s): 久保田智哉、中森雅之、高橋正紀
  • Journal Title: 臨床病理 Volume: 62 Pages: 246-254
• [Journal Article] Ultrasound-enhanced delivery of morpholino with Bubble liposomes a meliorates the myotonia of myotonic dystrophy model mice. (2013)
  • Author(s): Koebis M, Kiyatake T, Yamaura H, Nagano K, Higashihara M, Sonoo M, Hayashi Y, Negishi Y, Endo-Takahashi Y, Yanagihara D, Matsuda R, Takahashi MP, Nishino I, Ishiura S.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: Vol.3 Issue: 1 Pages: 2242-2242
  • DOI: 10.1038/srep02242
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Manumycin A corrects aberrant splicing of Clcn1 in myotonic dystrophy type 1 (DM1) mice (2013)
  • Author(s): Kosuke Oana, Yoko Oma, Satoshi Suo, Masanori P. Takahashi, Ichizo Nishino, Shin'ichi Takeda, Shoichi Ishiura
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: VOL.3 Issue: 1 Pages: 2142-2142
  • DOI: 10.1038/srep02142
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 骨格筋型塩化物イオンチャネル遺伝子（CLCN1）の複合ヘテロ接合体変異で重症化したThomsen病 (2013)
  • Author(s): 佐々木良元、高橋正紀、穀内洋介、平山正昭、衣斐 達、冨本秀和、望月秀樹、佐橋 功
  • Journal Title: 臨床神経学 Volume: 53 Pages: 316-319
  • NAID: 40019663429
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 核スプライシング障害とトリプレットリピート病 (2013)
  • Author(s): 中森雅之 高橋正紀
  • Journal Title: 脳２１ Volume: 16
• [Journal Article] 骨格筋チャネル病の最新知見 ― ミオトニー症候群と周期性四肢麻痺を中心に (2013)
  • Author(s): 久保田智哉 高橋正紀
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 印刷中
• [Journal Article] Muscleblind-like 2 mediated alternative splicing in the developing brain and dysregulation in myotonic dystrophy. (2012)
  • Author(s): Charizanis K, Lee K-Y, Batra R, 中略 Kimura T, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Gomes-Pereira M, Gourdon G, Sakai N, Nishino S, Ares Jr M, Darnell RB, Swanson M.
  • Journal Title: Neuron Volume: 75 Issue: 3 Pages: 467-450
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.05.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A sodium channel myotonia due to a novel SCN4A mutation accompanied by acquired autoimmune myasthenia gravis. (2012)
  • Author(s): Kokunai Y, Goto K, Kubota T, Fukuoka T, Sakoda S, Ibi T, Doyu M, Mochizuki H, Sahashi K, Takahashi MP.
  • Journal Title: Neurosci Lett. Volume: 519 Issue: 1 Pages: 67-72
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.05.023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Muscleblind-like 1 Knockout Mice Reveal Novel Splicing Defects in the Myotonic Dystrophy Brain (2012)
  • Author(s): Suenaga K, Lee KY, Nakamori M, Tatsumi Y, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Du H, Ares M Jr, Swanson MS, Kimura T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7(3) Issue: 3 Pages: e33218-e33218
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0033218
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel mutation in SCN4A causes severe myotonia and school-age-onset paralytic episodes (2012)
  • Author(s): Yoshinaga Y. Sakoda S-I, Good JM, Takahashi MP, Kubota T, Arikawa-Hirasawa E, Nakata T, Ohno K, Kitamura T, Kobayashi K, Ohtsuka Y
  • Journal Title: J Neurol Sci Volume: 315(1-2) Issue: 1-2 Pages: 15-9
  • DOI: 10.1016/j.jns.2011.12.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myotonic dystrophy―from pathomechanism as a RNA disease to future clinical trials (2012)
  • Author(s): 高橋正紀
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku Volume: 52 Issue: 11 Pages: 1393-1396
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.52.1393
  • NAID: 130004921040
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
• [Journal Article] A novel mutation in the calcium channel gene in a family with hypokalemic periodic paralysis (2011)
  • Author(s): Hirano, M., Kokunai, Y., Nagai, A., Nakamura, Y., Saigoh, K., Kusunoki, S. and Takahashi, M. P
  • Journal Title: J. Neurol. Sci Volume: 309 Issue: 1-2 Pages: 9-11
  • DOI: 10.1016/j.jns.2011.07.046
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Misregulation of miR-1 processing is associated with heart defects in myotonic dystrophy (2011)
  • Author(s): Rau F, Freyermuth F, Fugier C, Villemin JP, Fischer MC, Jost B, Dembele D, Gourdon G, Nicole A, Duboc D, Wahbi K, Day JW, Fujimura H, Takahashi MP, Auboeuf D, Dreumont N, Furling D, Charlet-Berguerand N
  • Journal Title: Nat Struct Mol Biol Volume: 18(7) Issue: 7 Pages: 840-5
  • DOI: 10.1038/nsmb.2067
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Misregulated alternative splicing of BIN1 is associated with T tubule alterations and muscle weakness in myotonic dystrophy (2011)
  • Author(s): Fugier C, Klein AF, Hammer C, Vassilopoulos S, Ivarsson Y, Toussaint A, Tosch V, Vignaud A, Ferry A, Messaddeq N, Kokunai Y, Tsuburaya R, de la Grange P, Dembele D, Francois V, Precigout G, Boulade-Ladame C, Hummel MC, de Munain AL, Sergeant N, Laquerrière A, Thibault C, Deryckere F, Auboeuf D, Garcia L, Zimmermann P, Udd B, Schoser B, Takahashi MP, Nishino I, Bassez G, Laporte J, Furling D, Charlet-Berguerand N
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 17(6) Issue: 6 Pages: 720-5
  • DOI: 10.1038/nm.2374
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A mutation in a rare type of intron in a sodium-channel gene results in aberrant splicing and causes myotonia (2011)
  • Author(s): KubotaT, Roca X, Kimura T, Kokunai Y, Nishino I, Sakoda S, Krainer AR, and Takahashi MP
  • Journal Title: Human Mutation Volume: 32(7) Issue: 7 Pages: 773-82
  • DOI: 10.1002/humu.21501
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 筋強直性ジストロフィー─異常RNAによる病態機序と新たな治療法の探索 (2011)
  • Author(s): 中森雅之、高橋正紀
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 63 Pages: 1161-68
• [Presentation] Altered splicing of cardiac sodium channel might be responsible for cardiac conduction defects in myotonic dystrophy (2013)
  • Author(s): Kokunai Y, Itoh H, Kino Y, Li M, Nakamori M, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Nukina N, Mochizuki H, Sakoda S, Horie M, Ishiura S, Imoto K, Swanson MS, Charlet Berguerand N, Takahashi MP
  • Organizer: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • Place of Presentation: Donostia San Sebastian, Spain
  • Year and Date: 2013-10-17
• [Presentation] Naチャネルのスプライシング異常が筋強直性ジストロフィーの心臓伝導障害に関与する. (2013)
  • Author(s): 穀内洋介、紀 嘉浩、Moy Li、伊藤 英樹、中森 雅之、木村 卓、松村 剛、藤村 晴俊、貫名 信行、堀江 稔、石浦 章一、Maurice Swanson、望月 秀樹、佐古田 三郎、井本 敬二、Nicolas Charlet-Berguerand、高橋 正紀
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム 東京
• [Presentation] トリプレットリピート病におけるリピート長の制御. (2013)
  • Author(s): 中森 雅之、Charles Thornton、高橋 正紀、望月 秀樹
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム 東京
• [Presentation] 不整脈を伴う低カリウム性周期性四肢麻痺の新規原因遺伝子同定とチャネル機能解析. (2013)
  • Author(s): 高橋 正紀、穀内 洋介、中田 智彦、坂田 宗平、大崎 裕亮、中森 雅之、木村 紘美、伊藤 英樹、久保田 智哉、進藤 克郎、望月 秀樹、堀江 稔、岡村 康司、大野 欽司
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム 東京
• [Presentation] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常の局在性の検討. (2013)
  • Author(s): 末永 浩一、木村 卓、中森 雅之、高橋 正紀、松村 剛、藤村 晴俊、陣内 研二、芳川 浩男
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム 東京
• [Presentation] Exome sequencing analysis reveals a mutation of Kir3.4 in a patient with Andersen–Tawil syndrome. (2013)
  • Author(s): Kokunai Y, Nakamori M, Kubota T, Mochizuki H, Takahashi MP, Nakata T, Ohno K, Sakata S, Okamura Y, Kimura H, Itoh H, Horie M, Osaki Y, Shindo K.
  • Organizer: 18th International Congress of The World Muscle Society
  • Place of Presentation: Asilomar, CA USA
• [Presentation] Phenotype-genotype correlation in congenital myotonic dystrophy. (2013)
  • Author(s): Nakamori M, Hamanaka K, Furuta M, Mochizuki H, Hayashi Y, Nishino I, Takahashi MP.
  • Organizer: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • Place of Presentation: Donostia San Sebastian, Spain
• [Presentation] Altered splicing of cardiac sodium channel might be responsible for cardiac conduction defects in myotonic dystrophy. (2013)
  • Author(s): Kokunai Y, Itoh H, Kino Y, Li M, Nakamori M, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Nukina N, Mochizuki H, Sakoda S, Horie M, Ishiura S, Imoto K, Swanson MS, Charlet Berguerand N, Takahashi MP.
  • Organizer: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • Place of Presentation: Donostia San Sebastian, Spain
• [Presentation] The distribution of splicing defects in the myotonic dystrophy type 1 brain. (2013)
  • Author(s): Takashi Kimura, Koichi Suenaga, Masayuki Nakamori, Tsuyoshi Matsumura, Masanori Takahashi, Harutoshi Fujimura, Kenji Jinnai, Hiroo Yoshikawa.
  • Organizer: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • Place of Presentation: Donostia San Sebastian, Spain
• [Presentation] トリプレットリピート病におけるリピート長伸長機構の解明と制御 (2013)
  • Author(s): 中森 雅之、Charles Thornton、高橋 正紀、望月 秀樹
  • Organizer: 日本人類遺伝学会 第58回大会
  • Place of Presentation: 仙台 宮城
• [Presentation] エクソーム解析によるAndersen-Tawil 症候群の新規原因遺伝子同定と変異チャネル機能の電気生理学的解析 (2013)
  • Author(s): 高橋 正紀、穀内 洋介、中田 智彦、坂田 宗平、中森 雅之、木村 紘美、伊藤 英樹、古田 充、久保田 智哉、進藤 克郎、堀江 稔、岡村 康司、望月 秀樹、大野 欽司
  • Organizer: 日本人類遺伝学会 第58回大会
  • Place of Presentation: 仙台 宮城
• [Presentation] RNA mis-splicing in myotonic disorders (2012)
  • Author(s): Takahashi MP
  • Organizer: The 9th Japanese-French Symposium for'muscular dystrophy'
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-09-07
• [Presentation] Symposium - Frontiers of Neurogenetics and Neuroscience Myotonic dystrophy and RNA story. Myotonic Dystrophy Overview and the pathomechanism as an mRNA disease (2012)
  • Author(s): Takahashi MP
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京(東京国際フォーラム)
  • Year and Date: 2012-05-23
• [Presentation] 家族性低カリウム性周期性四肢麻痺2型の1例 (2012)
  • Author(s): 高谷将悟，森田ゆかり，大崎康史，土居義典，瀬尾宏美，穀内洋介，高橋正紀
  • Organizer: 第106回日本内科学会四国地方会
  • Place of Presentation: 出雲市
• [Presentation] Myotonic Dystrophy Overview and the pathomechanism as an mRNA disease. (2012)
  • Author(s): Takahashi MP
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 筋強直性ジストロフィーにおける心筋型Naチャネルのスプライシング異常と心伝導障害 (2012)
  • Author(s): 穀内 洋介, 紀 嘉浩, Li Moyi, 伊藤 英樹, 中森 雅之, 木村 卓, 松村 剛, 藤村 晴俊, 貫名 信行, 堀江 稔, 井本 敬二, 石浦 章一, Maurice Swanson, 佐古田 三郎, 高橋 正紀, 望月 秀樹
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常およびその分子機序の解明 (2012)
  • Author(s): 末永 浩一, 木村 卓, Kuang-Yung Lee, 中森 雅之, 高橋 正紀, 藤村 晴俊, 陣内 研二, 久保 秀司, 玉置（橋本） 知子, Manuel Ares, Maurice Swanson, 芳川 浩男
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 骨格筋型塩化物イオンチャネル遺伝子（CLCN1）の複合ヘテロ接合体変異で重症化したトムゼン病 (2012)
  • Author(s): 佐々木良元，高橋正紀，穀内洋介，平山正昭，衣斐 達，佐橋 功，冨本秀和
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Impact of unstable microsatellites on brain development, function and disease. (2012)
  • Author(s): Charizanis K, Lee K-Y, 中略 Kimura T, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Gomes-Pereira M, Gourdon G, Sakai N, Nishino S, Foster TC, Ares Jr M, Darnell RB and Swanson,MS.
  • Organizer: 7th International Conference on Unstable Microsatellites & Human Disease
  • Place of Presentation: フランス ストラスブール
• [Presentation] SCN5A splicing alteration in heart of myotonic dystrophy patients. (2012)
  • Author(s): Freyermuth F, Thibault C, Alunni V, Auboeuf D, Zimmer T, Takahashi M, Charlet-Berguerand N.
  • Organizer: 7th International Conference on Unstable Microsatellites & Human Disease
  • Place of Presentation: フランス ストラスブール
• [Presentation] RNA mis-splicing in myotonic disorders. (2012)
  • Author(s): Takahashi MP
  • Organizer: The 9th Japanese-French Symposium for ‘muscular dystrophy’
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 電気生理学的検討が診断に有用であったP480T変異を認めたThomsen病の一例 (2012)
  • Author(s): 加藤秀紀、伊藤鮎子、宅間裕子、佐藤豊大、湯浅浩之、三竹重久、高橋正紀
  • Organizer: 第132回日本神経学会東海北陸地方会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [Presentation] 筋強直性ジストロフィー心筋におけるNaチャネルのスプライシング異常 (2011)
  • Author(s): 穀内洋介 中森雅之 木村卓 松村剛 藤村晴俊 佐古田三郎 高橋正紀
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [Presentation] 重症筋無力症（AChR-MG）を合併したNaチャネルミオトニーの新規変異チャネルの機能解析 (2011)
  • Author(s): 穀内洋介 後藤啓五 久保田智哉 福岡敬晃 佐古田三郎 衣斐達 道勇学 佐橋功 高橋正紀
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [Presentation] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常およびその分子機序の解明 (2011)
  • Author(s): 末永浩一 木村卓 Kuang-yung Lee 中森雅之 高橋正紀 松村剛 藤村晴俊 陣内研二 久保秀司 玉置（橋本）知子 ManuelAres Jr Maurice Swanson 芳川浩男
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [Presentation] ミオトニー症候群における反復刺激時の漸減現象のメカニズムについて―シミュレーションによる検討 (2011)
  • Author(s): 穀内洋介、久保田智哉、高橋正紀
  • Organizer: 第41回日本臨床神経生理学会・学術大会
  • Place of Presentation: 静岡県コンベンションアーツセンター(静岡)
• [Presentation] Naチャネル異常症におけるexercise testの再評価 (2011)
  • Author(s): 高橋正紀、久保田智哉、穀内洋介、笠間周平、桐山敬生、佐々木良元、木下正信、後藤啓五、佐橋功
  • Organizer: 第41回日本臨床神経生理学会・学術大会
  • Place of Presentation: 静岡県コンベンションアーツセンター(静岡)
• [Presentation] Altered splicing of cardiac sodium channel in heart muscles of myotonic dystrophy type 1 (2011)
  • Author(s): Kokunai Y, Kino Y, Li M, Nakamori M, Itoh H, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Horie M, Imoto K, Ishiura S, Swanson MS, Nukina N, Sakoda S and Takahashi MP
  • Organizer: 8th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • Place of Presentation: 米国 フロリダ
• [Presentation] Muscleblind-like 2 knockout mice: a model for splicing alterations and neurological changes in the DM brain. (2011)
  • Author(s): K Charizanis, K-Y Lee, MM Scotti1, G Xia, L Shiue, MS Cline, M Ares Jr, T Kimura, MP Takahashi, H Fujimura, K Jinnai, H Yoshikawa, MS Swanson
  • Organizer: 8th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • Place of Presentation: 米国 フロリダ
• [Presentation] Muscleblind-like 1 knockout mice reveal novel splicing defects in the myotonic dystrophy brain (2011)
  • Author(s): T Kimura, K-Y Lee, K Suenaga, M Nakamori, Y Tatsumi, MP Takahashi, H Fujimura, K Jinnai, H Yoshikawa, H Du, M Ares, Jr., MS Swanson
  • Organizer: 8th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • Place of Presentation: 米国 フロリダ
• [Book] 筋強直性ジストロフィー筋疾患診療ハンドブック(青木正志編集) (2013)
  • Author(s): 中森雅之、高橋正紀
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 筋疾患診療ハンドブック 筋強直性ジストロフィー (2013)
  • Author(s): 中森雅之、高橋正紀
  • Total Pages: 206
  • Publisher: 中外医学社
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/neurol/myweb6/group04.html