白血病幹細胞におけるインテグリン関連アダプター分子の役割と治療への応用

Research Project

Project/Area Number	23591374
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Hematology
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	瀬尾幸子東京大学, 医学部附属病院, 研修登録医 (60401121)
Project Period (FY)	2011 – 2012
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2011)
Budget Amount *help	¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000) Fiscal Year 2013: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2012: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2011: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywords	インテグリン関連分子 / 白血病
Research Abstract	従来作成されたCas-Lノックアウトマウスとp210Bcr/Ab1トランスジェニックマウスを交配することにより、Cas-L欠損は白血病進行を促進することが明らかにされていた。今回私は白血病幹細胞を含む骨髄細胞を取り出し、Cas-Lの有無で蛋白の発現量およびリン酸化に差が生じているか解析を行なった。その結果、癌化や細胞増殖に重要なSTAT5やAurora KinaseはCas-Lの有無で有意な差は認められなかった。その他、インテグリン下流の蛋白であるFAK、CrkLなどに関してもリン酸化の差異を調べてみたが、優位差はなかった。さらに総蛋白におけるチロシンリン酸化の変化も見たが特に差は認められなかった。続いて骨髄および脾臓の細胞を用いたコロニー成実験を行なった。Cas-Lの有無でコロニー形成能に関しても有意な差を認めることはできなかった。 Cas-L欠損p210Bcr/Ab1トランスジェニックマウスでは髄外への白血病細胞浸潤が著しいことが明らかとなっている。Cas-Lは本来、細胞の遊走や接着に重要な働きを示す分子であることから、Cas-L欠損によりホーミングに差が生じていないかを調べるため、骨髄細胞を用いた移植実験を行なった。その結果、Cas-L欠損細胞の骨髄へのホーミングは特に野生型と差はないものの、脾臓へのホーミングはKSL細胞およびリンパ球において著しく低下することが明らかとなった。一方で骨髄球系細胞においてはその低下は認められなかった。以上より、Cas-Lの欠損は細胞増殖自体には変化を及ぼさないものの、ホーミング能に差を生じ、その結果骨髄球系細胞の髄外浸潤が高まり、早期死亡をもたらすものと考えられた。これらの結果は、Cas-Lの白血病細胞における機能を初めて明らかにした研究であり、重要な結果であると考えられる。