| Budget Amount *help |
¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2013: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2012: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2011: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Research Abstract |
抗IL-6受容体抗体(アクテムラ)の投与前後で関節リウマチ患者のCD4陽性T細胞における遺伝子発現をDNAマイクロアレイを用いて網羅的に比較したところ、著効例においてWnt/βカテニンシグナルの下流に位置するSGK1、DACT1、Myc等の発現が有意に低下していることを見出した。さらにβカテニンのチロシンリン酸化を調整するポリアミンの代謝経路において重要な酵素であるSAT1の発現が低下していることを見出した。本研究者はマウスTh17細胞にSAT1が高発現していることも見出しており、Wnt/βカテニンシクナルがポリアミン経路を介してTh17細泡の分化あるいは維持に何らかの役割を果たしていることが示唆された。そこで本研究はTh17細胞の分化および機能発現におけるWnt/βカテニンシクナルの役割を解明することを目的とした。まず、ポリアミン代謝の上流にあるオルニチン脱炭酸酵素の阻害薬であるDFM0をTh17細胞分化条件に添加したところ、濃度依存的にIL-17A産生細胞が減少した。一方、Foxp3陽性細胞分化条件ではFoxp3陽性細胞に変化は認められなかった。さらにTh17細胞分化条件にDFMOを添加した際の転写因子の発現を検討したところ、Th17細胞分化に重要なRORgtの発現は低下していたが、BATF,Foxp3,T-betの発現に変化は認められなかった。また、このDFMOによるTh17細胞分化の抑制はオルニチン脱炭酸睦素の下流にあるプトレシンの添加により解除された。以上の結果からオルニチン/ポリアミン代謝経路はTh17細胞分化に重要な機能を果たしていることが明らかとなった。現在、Th17細胞が重要な役割を果たしている実験的脳脊髄炎モデル(EAE)を用いてTh17細胞依存的病態におけるポリアミン代謝経路の役割を検討中である。
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