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日本人小児低身長症の疾患関連遺伝子同定と分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23591499
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Pediatrics
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

井上 寛  徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 学術研究員 (20294639)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 板倉 光夫  徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 非常勤講師 (60134227)
山下 裕紀子  徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 技術補佐員 (40532502)
寒川 奈津美  徳島大学, 疾患ゲノム研究センター, 技術補佐員 (50597599)
Project Period (FY) 2011 – 2012
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2011)
Budget Amount *help
¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2013: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000)
Fiscal Year 2012: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2011: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Keywords低身長症 / 遺伝子変異 / グレリン受容体遺伝子 / GH放出ホルモン受容体遺伝子 / 下垂体特異的転写因子Pit-1 / GWAS
Research Abstract

本研究では、全国の小児内分泌医の協力の下に収集した、主に軽症から中等症の日本人低身長症患児およびその家系(計127家系)を対象に、低身長症原因候補遺伝子の変異解析を網羅的に実施した。また海外の内分泌研究グループとの共同研究を積極的に実施した。具体的な研究成果は以下の通りである。
1.グレリン受容体(GHSR)遺伝子、GH放出ホルモン受容体(GHRHR)遺伝子、また下垂体特異的転写因子であるPit-P1遺伝子において、これまで報告されていない新規変異を多数同定し、さらに変異の機能的影響を生化学的に実証し (JCEM 96:E373-8, 2011; Clin Endocrinol 74:223-33, 2011 ; Clin Endocrinol 76:78-87, 2012)。
2/GHSR遺伝子の細胞(組織)特異的発現の調節機能について、ラットモデルを用いて解明した(Mol Cell Endocrinol 345:1-15, 2011)。
3.韓国の内分泌研究グループ(Asian Institute for Life Sciences, University of Ulsan College of Medicine)と共同で、次世代DNAシークエンサーを用いたヒトエキソーム解析による変異スクリーニングを実施した(Hum Genet 131:471-478, 2012)。
4-GHRHR遺伝子変異の起源に関する研究を、ブラジルサンパウロ大学Ivo JP Arnhold博士らと共同で行った(Horm Res Paediatr
5.本研究の全体を通して、軽症から中等症の低身長症患者群では低頻度の"slightly deleterious variants"ともいうべき遺伝子変異が集積していることが示唆された。すなわち機能的に部分的低下を示す変異や通常劣性型と考えられている変異のキャリアー(ヘテロ接合体)の出現頻度が患者群において有意に高かった(投稿準備中)。

Report

(2 results)
  • 2011 Research-status Report   Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Identification of a novel mutation in the exon 2 splice donor site of the POU1F1/PIT-1 gene in Japanese identical twins with mild combined pituitary hormone deficiency2012

    • Author(s)
      H.Inoue, T.Mukai, Y.Sakamoto, C.Kimura, T.Ogata, et al
    • Journal Title

      Clin.Endocrinol.

      Volume: 76 Issue: 1 Pages: 78-87

    • DOI

      10.1111/j.1365-2265.2011.04165.x

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Exome sequencing and subsequent association studies identify five amino acid-altering variants influencing human height2012

    • Author(s)
      Kim JJ, et al.
    • Journal Title

      Human Genetics

      Volume: 131 Pages: 471-478

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] GH-Releasing Hormone Receptor Gene : A Novel Splice-Disrupting Mutation and Study of Founder Effects2012

    • Author(s)
      Manri S, et al.
    • Journal Title

      Hormone Research in Paediatrics

      Volume: 78(3) Issue: 3 Pages: 165-172

    • DOI

      10.1159/000342760

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification and functional analysis of novel human growth hormone secretagogue receptor (GHSR) gene mutations in Japanese subjects with short stature2011

    • Author(s)
      H.Inoue, N.Kangawa, A.Kinouchi, Y.Sakamoto, T.Ogata, et al
    • Journal Title

      J.Clin.Endocrinol.Metab.

      Volume: 96 Issue: 2 Pages: 373-378

    • DOI

      10.1210/jc.2010-1570

    • Related Report
      2011 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification and functional analysis of novel human growth hormone-releasing hormone receptor (GHRHR) gene mutations in Japanese subjects with short stature2011

    • Author(s)
      H.Inoue, N.Kangawa, A.Kinouchi, Y.Sakamoto, T.Ogata, et al
    • Journal Title

      Clin.Endocrinol.

      Volume: 74 Issue: 2 Pages: 223-233

    • DOI

      10.1111/j.1365-2265.2010.03911.x

    • Related Report
      2011 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of expression and structure of the rat GH secretagogue/ghrelin receptor (Ghsr) gene : roles of epigenetic modifications in transcriptional regulation2011

    • Author(s)
      H.Inoue, Y.Sakamoto, N.Kangawa, C.Kimura, T.Ogata, et al
    • Journal Title

      Mol.Cell.Endocrinol.

      Volume: 345 Issue: 1-2 Pages: 1-15

    • DOI

      10.1016/j.mce.2011.06.034

    • Related Report
      2011 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 日本人小児低身長症におけるGHRHR遺伝子の新規3変異の同定2011

    • Author(s)
      井上寛
    • Organizer
      第84回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県)
    • Related Report
      2011 Research-status Report
  • [Presentation] ラットグレリン受容体遺伝子(GHSR1A)の構造と発現 - エビジェネティックスによる転写制御2011

    • Author(s)
      寒川奈津美
    • Organizer
      第84回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県)
    • Related Report
      2011 Research-status Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dgi/JAPDGI/index.htm

    • Related Report
      2011 Research-status Report

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Published: 2011-08-05   Modified: 2019-07-29  

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