ハイスループットゲノム解析を用した小児脳腫瘍における標的チロシンキナーゼの解析

• Project/Area Number: 23591530
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 本村 あい 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40511465)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 滝田 順子 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00359621) ; 樋渡 光輝 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40597126)
• Project Period (FY): 2011
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2012: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2011: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 小児中枢神経腫瘍 / 髄芽腫 / 神経膠腫 / PNET / SNP array / IDH1 / IDH2

Research Abstract

小児中枢神経系腫瘍は小児がんの中で白血病に次いで頻度が高い。悪性度の高い髄芽腫や脳幹部に発生する腫瘍は予後不良であり、また星細胞腫などの良性腫瘍でも占拠病変によってはしばしば重篤な後遺症を伴う。そこで本研究では、小児中枢神経系腫瘍に対する有効かつ副作用の少ない新たな治療法を開発する目的で、髄芽腫10例、神経膠腫5例およびPNET20例、計35例の小児中枢神経腫瘍につきSNP array CNAG/AsCNARによる網羅的ゲノムコピー数の解析を行った。一方、IDH1、IDH2がコードするイソクエン酸デヒドロゲナーゼは、脳内におけるNADP^+からNADPHへの還元を触媒する機能を有するが、WHOグレードIIまたはIIIの成人神経膠腫445個のうち、70％でこれら2つの遺伝子のいずれい一方が変異していることが明らかになった。そこで、IDH1およびIDH2のシークエンス解析も合わせて行ない、小児中枢神経腫瘍の発症にこれらの遺伝子が関与しているが否かを検討した。
網羅的ゲノムコピー数の解析では、髄芽腫における染色体2pの高度増幅、1pの欠失、神経膠腫における11qのgain、10pの欠失、PNETにおける1pの欠失および19pのgainが比較的高頻度な領域であることが判明した。これらの領域内にはそれぞれの腫膓の発症に関与する標的分子が存在する可能性が示唆された。またIDH1、IDH2のcoding regionのシークエン解析の結果、神経膠腫1検体でIDH2V8G変異が検出された以外、変異は検出されなかつた。IDH2V8G変異が代謝産物に及ばす影響につき、キャピラリー電気泳動-飛行時間型質量分析計(CE-TOFMS)を用いて測定したところ、成人腫瘍で見出された機能獲得作用は観察されなかった。従って、小児中枢神経系腫瘍の発症に、IDH1、IDH2の関与は少ないと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed acute lymphoblastic leukemia in children (2012)
  • Author(s): 3. Kato M, Horikoshi Y, Okamoto Y, YTakahashi Y, Hasegawa D, Koh K, Takita J, Inoue M, Kigasawa H, Ogawa A, Sasahara Y, Kawa K, Yabe H, Sakamaki H, Suzuki R, Kato K.
  • Journal Title: Bone Marrow Transplantat Volume: 47 Issue: 10 Pages: 1307-1311
  • DOI: 10.1038/bmt.2012.29
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel splicing-factor mutations in juvenile myelomonocytic leukemia (2012)
  • Author(s): 滝田順子、吉田健一
  • Journal Title: Leukemia Volume: 26 Issue: 8 Pages: 1879
  • DOI: 10.1038/leu.2012.45
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant activation of ALK kinase by a novel truncated form ALK protein in neuroblastoma (2012)
  • Author(s): Okubo J, Takita J, Chen Y, Oki K, Nishimura R, Kato M, Sanada M, Hiwatari M, Hayashi Y, Igarashi T, Ogawa S.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 31 Issue: 44 Pages: 4667
  • DOI: 10.1038/onc.2011.616
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CBL mutations in infant acute lymphoblastic leukaemia (2012)
  • Author(s): 6. Shiba N, Park MJ, Taki T, Takita J, Hiwatari M, Kanazawa T, Sotomatsu M, Ishii E, Arakawa H, Ogawa S, Hayashi Y
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 156 Issue: 5 Pages: 672
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08900.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early occurrence of nephrotic syndrome associated with cord blood stem cell transplantation (2012)
  • Author(s): Miura K, Sekine T, Takamizawa M, Terashima H, Furuya A, Koh K, Takita J, et al
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: 16 Pages: 180-182
  • NAID: 10030343374
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrations of NEGR1 on 1p31 and MYEOV on 11q13 in neuroblastoma (2011)
  • Author(s): Takita J, Chen Y, Okubo J, et al
  • Journal Title: Canser Science Volume: 102 Issue: 9 Pages: 1645-1650
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01995.x
  • NAID: 10030242926
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CBL mutation in childhood therapy-related leukemia (2011)
  • Author(s): Shiba N, Taki T, Park MJ, Nagasawa M, Kanazawa T, Takita J, Ohnishi H, Sotomatsu M, Arakawa H, Hayashi Y.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 25 Issue: 8 Pages: 1356-1358
  • DOI: 10.1038/leu.2011.75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interstitial deletion of 13q14.13-q32.3 presenting with Arima syndrome and bilateral retinoblastoma (2011)
  • Author(s): Takahashi K, Oka A, Mizuguchi M, Saitoh M, Takita J, et al
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 33 Pages: 353-356
  • NAID: 10029561455
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] B細胞性悪性リンパ腫におけるA20の遺伝子変異による不活性化(解説) (2011)
  • Author(s): 加藤元博, 真田昌, 加藤格, 佐藤康晴, 滝田順子, 他
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 52 Pages: 313-319
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【神経芽腫】神経芽腫の分子病態とALK遺伝子の異常(解説/特集) (2011)
  • Author(s): 滝田順子
  • Journal Title: Pharma Medica Volume: 29 Pages: 45-49
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] リボソームの異常による造血器疾患(解説) (2011)
  • Author(s): 滝田順子
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 62 Pages: 256-261
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Painful thyroiditis and subsequent atrophic hypothy-oidism after cord blood transfusion (2011)
  • Author(s): Makita N, Isojima T, Hiwatari M, et al
  • Journal Title: Thyroid Volume: 21 Pages: 1157-1158
  • Peer Reviewed
• [Presentation] プレジデンシャルシンポジウム「神経芽腫における神経芽腫の解析とその阻害剤」 (2011)
  • Author(s): 滝田順子
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-26
• [Presentation] Identification of novel target gene for neuroblastoma based on the translational genomics (2011)
  • Author(s): 滝田順子
  • Organizer: 神戸大学大学院医学系研究科大学院招待講演
  • Place of Presentation: 神戸(招待講演)
  • Year and Date: 2011-08-19
• [Presentation] Genome-Wide Analysis Identified Frequent Inactivation of A20 in B-Cell Type Malignant Lymphomas (2011)
  • Author(s): Kato M, Sanada M, Kato I, Sato Y, Takita J, et al
  • Organizer: 7th Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • Place of Presentation: Denver, Colorado, USA(招待講演)
• [Presentation] Exon Targeted Resequencing of Neuroblastomas (2011)
  • Author(s): Adachi M, Takita J, et al
  • Organizer: 7th Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • Place of Presentation: Denver, Colorado, USA(招待講演)
• [Presentation] Genome-Wide Copy Number Analysis in Rhabdomyosarcoma Using SNP-Genotyping Microarray (2011)
  • Author(s): Nishimura R, Takita J, et al
  • Organizer: 7th Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • Place of Presentation: Denver, Colorado, USA(招待講演)
• [Presentation] 臍帯血移植後に甲状腺中毒症を合併した急性骨髄性白血病の1例 (2011)
  • Author(s): 益田大幸, 樋渡光輝, 本村あい, 他6名
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] 治療に難渋した再発t(8;21)急性骨髄性白血病(AML)の2例 (2011)
  • Author(s): 本村あい, 滝田順子, 他8名
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] 小児悪性腫傷におけるIsocitrate dehydrogenase1/2の変異解析 (2011)
  • Author(s): 大木健太郎, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] 高密度SNPアレイを用いた胸膜肺芽腫における網羅的ゲノム解析 (2011)
  • Author(s): 大久保淳, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] 神経芽腫における部分欠損型ALKの造腫瘍性に関する検討 (2011)
  • Author(s): 大久保淳, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] 治療関連白血病と乳児白血病におけるCBL遺伝子変異の解析 (2011)
  • Author(s): 柴徳生, 滝智彦, 朴明子, 加藤元博, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] ユーイング肉腫発症におけるALKの役割 (2011)
  • Author(s): 西村力, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] 横紋筋肉腫におけるALK遺伝子の関与についての検討 (2011)
  • Author(s): 西村力, 滝田順子, 加藤元博, 他
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] 小児固形腫瘍におけるNOTCHシグナルの発現様式と遺伝子変異の解析 (2011)
  • Author(s): 安達正時, 滝田順子, 樋渡光輝, 他
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] 神経芽腫における全エクソン領域のシークエンス解析 (2011)
  • Author(s): 安達正時, 滝田順子, 西村力, 他
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] 革新的ゲノム解析技術を用いた難治性小児固形腫瘍における発症分子機構の解明 (2011)
  • Author(s): 滝田順子, 西村力, 安達正時, 他
  • Organizer: 第114回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪(東京)(招待講演)
• [Presentation] 乳児白血病におけるIDH1/2遺伝子の変異解析 (2011)
  • Author(s): 樋渡光輝, 滝田順子、真田昌, 他
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)(招待講演)
• [Presentation] 小児固形腫瘍におけるIDH変異の解析 (2011)
  • Author(s): 大久保淳, 大木健太郎, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)(招待講演)
• [Presentation] 次世代シーケンサによる神経芽腫のエクソーム解析 (2011)
  • Author(s): 西村力, 滝田順子, 吉田健一, 他
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)(招待講演)
• [Presentation] 神経幹細胞を用いたマウス脳腫瘍モデルの構築 (2011)
  • Author(s): 大西伸幸, サンペトラオルデア, 杉原英志, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)(招待講演)
• [Presentation] 小児白血病245例におけるCBL遺伝子の解析 (2011)
  • Author(s): 柴徳生, 滝智彦, 朴明子, 加藤元博, 真田昌, 樋渡光輝, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)(招待講演)
• [Presentation] Aberrations of DNMT3A in pediatric myeloid malignancies (2011)
  • Author(s): Motomura A, Oki K, Takita J, et al
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)(招待講演)
• [Presentation] Mutational Analysis for IDH1 and IDH2 in infantile Leukemia (2011)
  • Author(s): Hiwatari M, Ohki K, Takita J, et al
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)(招待講演)
• [Presentation] 神経芽腫におするALK pathwayの解析とその阻害剤 (2011)
  • Author(s): 滝田順子
  • Organizer: 第3回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] 乳児白血病におするIDH1およびIDH2遺伝子の解析 (2011)
  • Author(s): 樋渡光輝, 大木健太郎, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] 初発時に肝転移を認めた腎細胞癌stage4の一例 (2011)
  • Author(s): 樋渡光輝, 大木健太郎, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] 次世代シークエンサによる神経芽腫のエクソーム解析 (2011)
  • Author(s): 西村力, 滝田順子, 吉田健一, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] 小児悪性固形腫瘍にて片腎摘出を行った患児の残存腎機能についての検討 (2011)
  • Author(s): 鈴木完, 藤雄木亨真, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] タンデム自家抹消血幹細胞移植後に再発した、長期生存中のMYCN増幅神経芽腫Stage4の男子例 (2011)
  • Author(s): 関口昌央, 本村あい, 塩澤亮輔, 樋渡光輝, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] 急性リンパ性白血病治療による白血球減少と無増悪生存期間との関連 (2011)
  • Author(s): 塩澤裕介, 滝田順子, 本村あい, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] Down症候群の年長児に発症した急性白血病の1例 (2011)
  • Author(s): 熊谷淳之, 樋渡光輝, 塩澤亮輔, 本村あい, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] 小児固形腫瘍におけるIDH1/2変異の解析 (2011)
  • Author(s): 大久保淳, 大木健太郎, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] 化学療法中に急性膵炎および巨大膵仮性膿胞を発症した神経芽腫の一例 (2011)
  • Author(s): 藤野修平, 塩澤亮輔, 本村あい, 樋渡光輝, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] 当院における全身放射線照射を用いた同種造血幹細胞移植例の後方視的検討 (2011)
  • Author(s): 塩澤亮輔, 本村あい, 樋渡光輝, 滝田順子, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)
• [Presentation] 治療中、重度の神経障害が出現したT細胞性急性リンパ性白血病再発の1例 (2011)
  • Author(s): 大内啓嗣, 塩澤亮輔, 藤野修平, 本村あい, 他
  • Organizer: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 前橋商工会議所(群馬)(招待講演)