Regulation of cancer progression by PICT1 and development of cancer therapeutics

• Project/Area Number: 23592132
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Cerebral neurosurgery
• Research Institution: Kagoshima University (2012-2014); Kyushu University (2011)
• Principal Investigator: KAWAHARA KOHICHI 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (00400482)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2012: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2011: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 核小体ストレス応答 / p53 / がん / 細胞増殖 / 抗癌剤 / レポーターシステム / 薬剤スクリーニング / 癌 / 予後規定因子 / p53経路 / プロテアソーム / 肺癌 / ユビキチン / タンパク質分解 / 脳腫瘍 / 予後関連分子 / 抗がん剤 / 発がん / 腫瘍化進展 / リボソーム蛋白質 / PICT1 / 結合阻害化合物

Outline of Final Research Achievements

Nucleolar stress response is a newly identified mechanism which regulates tumor suppressor p53 protein. We previously identified PICT1 as a novel key regulator of nucleolar stress response. In the present study, we investigated tumor regulatory function of PICT1. We found reduced PICT1 expression decreased cancer cell growth and accumulated p53. In addition, we showed low PICT1 expression associated with better prognosis in cancer patients. These observation suggested that the nucleolar stress response PICT1 regulates could play a definitive role in tumor suppression and, chemicals which induce nucleolar stress response might be attractive cancer therapeutics. Then, we next constructed a reporter system to visualize and quantitate nucleolar stress response. We found that this reporter system allowed quantitative measurement with excellent accuracy. This reporter system may lead to identify novel cancer therapeutics.

Research Products

• [Journal Article] Nucleolar Stress Induces Ubiquitination-Independent Proteasomal Degradation of PICT1 (2014)
  • Author(s): Maehama T, Kawahara K, Nishio M, Suzuki A, Hanada K.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 289 Pages: 20802-12
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.571893
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PICT1 expression is a poor prognostic factor in non-small cell lung cancer. (2014)
  • Author(s): Okamura K, Takayama K, Kawahara K, Harada T, Nishio M, Otsubo K, Ijichi K, Kohno M, Iwama E, Fujii A, Ota K, Koga T, Okamoto T, Suzuki A, Nakanishi Y
  • Journal Title: Oncoscience Volume: 1 Pages: 375-82
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vitamin D receptor in osteoblasts is a negative regulator of bone mass control. (2013)
  • Author(s): Liao J, Marumoto T, Yamaguchi S, Okano S, Takeda N, Sakamoto C, Kawano H, Nii T, Miyamoto S, Nagai Y, Okada M, Inoue H, Kawahara K, Suzuki A, Miura Y and Tani K
  • Journal Title: Mol Ther Volume: in press Pages: 1242-1250
  • DOI: 10.1038/mt.2013.60
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PICT1 regulates TP53 via RPL11 and is involved in gastric cancer progression. (2013)
  • Author(s): Uchi R, Kogo R, Kawahara K, Sudo T, Yokobori T, Eguchi H, Sugimachi K, Maehama T, Mori M, Suzuki A, Komune S, Mimori K
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 109 Pages: 2199-2206
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.561
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduction of MLH1 and PMS2 confers temozolomide resistance and is associated with recurrence of glioblastoma (2013)
  • Author(s): Shinsato Y, Furukawa T, Yunoue S, Yonezawa H, Minami K, Nishizawa Y, Ikeda R,
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 12 Pages: 2261-2270
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epithelial Pten controls acute lung injury and fibrosis by regulating alveolar epithelial cell integrity. (2013)
  • Author(s): Miyoshi K, Yanagi S, Kawahara K, Nishio M, Tsubouchi H, Imazu Y, Koshida R, Matsumoto N, Taguchi A, Yamashita S, Suzuki A, Nakazato M
  • Journal Title: Am J Respir Crit Care Med, Volume: 187 Pages: 262-275
  • DOI: 10.1164/rccm.201205-0851oc
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer susceptibility and embryonic lethality in Mob1a/1b double - mutant mice (2012)
  • Author(s): Nishio M.
  • Journal Title: JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION Volume: 122 Pages: 4505-18
  • DOI: 10.1172/jci63735
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new PICTure of the nucleolar stress (2012)
  • Author(s): Suzuki A, Kogo R, Kawahara K, Sasaki M, Nishio M, Maehama T, Sasaki T, Mimori K, Mori M.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 103 Pages: 632-37
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02219.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of the MDM2-P53 pathway and tumor growth by PICT1 via nucleolar RPL11 (2011)
  • Author(s): Sasaki M, Kawahara K, Nishio M, Mimori K, Kogo R, Hamada K, Itoh B, Wang J, Komatsu Y, Yang YR, Hikasa H, Horie Y, Yamashita T, Kamijo T, Zhang Y, Zhu Y, Prives C, Nakano T, Mak TW, Sasaki T, Maehama T, Mori M, Suzuki A
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 17 Pages: 944-51
  • DOI: 10.1038/nm.2392
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long noncoding RNA HOTAIR regulates polycomb-dependent chromatin modification and is associated with poor prognosis in colorectal cancers (2011)
  • Author(s): Kogo R, Shimamura T, Mimori K, Kawahara K, Imoto S, Sudo T, Tanaka F, Shibata K, Suzuki A, Komune S, Miyano S, Mori M
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 71 Pages: 6320-6
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-1021
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 核小体ストレス応答による生体防御と疾患治療薬の創生 (2015)
  • Author(s): 河原康一
  • Organizer: 東京都医学研セミナー
  • Place of Presentation: 東京（東京都医学総合研究所）
  • Year and Date: 2015-03-30
  • Invited
• [Presentation] 核小体ストレス応答による腫瘍進展制御と革新的抗癌治療薬の創生 (2015)
  • Author(s): 川畑 拓斗, 河原 康一, 堀口 史人, 上條 陽平, 山本 雅達, 新里 能成, 南 謙太朗, F.M MOINUDDIN, 田辺 寛,藤本 啓汰, 土屋 理佐子, 有馬 一成、 濱田 季之, 古川 龍彦
  • Organizer: 日本薬学会総会
  • Place of Presentation: 神戸（兵庫医療大学）
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 新規な癌抑制経路を標的としたスクリーニング系の構築と創薬シードの同定 (2015)
  • Author(s): 河原康一
  • Organizer: JST新技術説明会
  • Place of Presentation: 東京（JST東京本部別館ホール）
  • Year and Date: 2015-03-24
  • Invited
• [Presentation] Sptio-temporal assessment of nucleolar stress response by a novel visualized reporter system and its application of antitumor drug discovery (2015)
  • Author(s): Kawahata T, Kawahara K, Horikuchi F, Arima K, Hamada T, Furukawa T,
  • Organizer: International Symposium on Multi-dimensional Fluorescence Live Imaging of Cellular Functions and Molecular Activities
  • Place of Presentation: 京都（京都国際会館）
  • Year and Date: 2015-01-26 – 2015-01-28
• [Presentation] Fluoppi技術を用いた核小体ストレス応答の生体イメージングとこれを利用した抗がん治療薬探索 (2014)
  • Author(s): 堀口 史人、河原 康一、上條 陽平、 山本 雅達、 新里 能成、 南 謙太郎、 エフ・エム モイヌディン、 有馬 一成、 古川 龍彦
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都（京都国際会館）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 生体イメージング技術による核小体ストレス応答の制御基盤の解明 (2014)
  • Author(s): 河原康一、堀口史人、上條陽平、山本雅達、新里能成、南謙太朗、エフ・エム・モイヌディン、有馬一成、西尾美希、佐々木雅人、前濱朝彦、鈴木聡、古川龍彦、
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都（京都国際会館）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 核小体ストレス応答を起点とした新規がん関連分子の同定と創薬 (2014)
  • Author(s): 河原康一、有馬一成
  • Organizer: BMIRC研究会
  • Place of Presentation: 福岡（九州工業大学）
  • Year and Date: 2014-08-06
  • Invited
• [Presentation] Development of imaging technology for the spatio-temporal assessment of the nucleolar stress response (2014)
  • Author(s): Kawahara K, Kamijo Y, Horikuchi F, Yamamoto M, Shinsato Y, Minami K, Nishizawa Y , Moinuddin F.M, Arima K, Furukawa T
  • Organizer: THE 37th NAITO CONFERENCE ON Bioimaging―a paradigm shift for the life sciences
  • Place of Presentation: 北海道（ヒルトンニセコビレッジ）
  • Year and Date: 2014-07-15 – 2014-07-18
• [Presentation] 核小体ストレス応答の新規制御機構の解明とこれを利用した抗癌治療薬探索系の構築 (2014)
  • Author(s): 堀口史人、河原康一、上條陽平、新里能成、南謙太朗、有馬一成、古川龍彦
  • Organizer: 日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 宮城（仙台市情報・産業プラザ）
  • Year and Date: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [Presentation] p53経路を制御する核小体ストレス応答を標的とした癌治療薬スクリーニング系の構築 (2014)
  • Author(s): 河原康一、上條陽平 堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、西澤由紀彦、鈴木聡、有馬一成、古川龍彦
  • Organizer: 化学療法基盤支援活動 第3回シンポジウム
  • Place of Presentation: 沖縄（万国津梁館）
  • Year and Date: 2014-05-12
• [Presentation] 核小体ストレス応答を標的とした抗がん剤のスクリーニング系の構築 (2014)
  • Author(s): 河原康一、上條陽平、堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、西澤由紀彦、エフ・エム・モイヌディン、有馬一成、古川龍彦
  • Organizer: 日本薬学会総会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Invited
• [Presentation] FRETを用いた核小体ストレス応答可視化技術の確立 (2014)
  • Author(s): 堀口史人、河原康一、上條陽平、山本雅達、新里能成、南謙太朗、西澤由紀彦、エフ・エム・モイヌディン、有馬一成、古川龍彦
  • Organizer: 新学術領域研究 蛍光生体イメージ Ｖｉｖｉｄ workshop
  • Place of Presentation: 石川
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを利用したがん抑制遺伝子の破綻病態研究 (2014)
  • Author(s): 西尾美希、濱田浩一、河原康一、佐々木雅人、佐々木雄彦、三森功士、森 正樹、鈴木 聡
  • Organizer: 新学術領域研究 個体レベルでのがん研究支援活動 ワークショップ
  • Place of Presentation: 滋賀
  • Invited
• [Presentation] 核小体ストレスに応答した癌制御因子PICT1のプロテアソーム依存性・ユビキチン非依存性分解 (2013)
  • Author(s): 前濱朝彦、河原康一、西尾美希、鈴木聡、花田賢太郎
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 神奈川
• [Presentation] 核小体を起点とする新規p53経路制御因子PICT1による腫瘍進展制御 (2012)
  • Author(s): 河原康一、佐々木雅人、西尾美希、三森功士、古後龍之介、佐々木雄彦、前濱朝彦、森 正樹、古川 龍彦、鈴木 聡
  • Organizer: 南九州腫瘍研究会 第21回学術集会
  • Place of Presentation: 鹿児島
• [Presentation] PICT1/GLTSCR2 is a Critical Nucleolar Binding Partner of RPL11 that Regulates the MDM2-p53 Pathway and Tumor Growth
  • Author(s): Kawahara K, Sasaki M, Nishio M, Mimori K, Kogo R, Maehama T, Mori M, Suzuki A
  • Organizer: Second AACR International Conference on Frontiers in Basic Cancer Research
  • Place of Presentation: San Francisco, USA
• [Presentation] 核小体を起点とする新規p53経路制御因子PICT1とその異常による腫瘍制御
  • Author(s): 河原康一、西尾美希、三森功士、古後龍之介、濱田浩一、佐々木雅人、前濱朝彦、森 正樹、鈴木 聡
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] PICT1, a PTEN stabilizing protein, is a critical nucleolar latch of RPL11 to regulate MDM2-p53 pathway and tumor growth
  • Author(s): Kawahara K, Sasaki M, Nishio M, Mimori K, Kogo R, Maehama T, Sasaki T, Mori M, Suzuki A.
  • Organizer: International Symposium New Aspects of Phospholipid Biology and Medicine(招待講演)
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] PICT1/GLTSCR2 is a Critical Nucleolar Binding Partner of RPL11 that Regulates the MDM2-p53 Pathway and Tumor Growth
  • Author(s): Kawahara K, Sasaki M, Nishio M, Mimori K, Kogo R, Maehama T, Sasaki T, Mori M, Suzuki A
  • Organizer: The 21st Hot Spring Harbor Symposium with 9th Global COE International Symposium(招待講演)
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 核小体を起点とする新規p53経路制御因子PICT1による腫瘍制御
  • Author(s): 河原康一、佐々木雅人、西尾美希、三森功士、古後龍之介、佐々木 雄彦、前濱朝彦、森 正樹、鈴木 聡
  • Organizer: 第８回宮崎サイエンスキャンプ(招待講演)
  • Place of Presentation: 宮崎
• [Remarks] 鹿児島大学 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/
• [Remarks] 鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/
• [Remarks] 鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 核小体ストレス応答を誘導する薬剤の探索のためのポリペプチドの組み合わせ及びスクリーニング方法 (2013)
  • Inventor(s): 河原康一、古川龍彦、有馬一成、上條陽平、堀口史人
  • Industrial Property Rights Holder: 鹿児島大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-217200
  • Filing Date: 2013-10-18
  • Application Year: 2013