ADAMTS1 metalloproteinase inhibits lymphangiogenesis and mechanobiology of lymphangiogenesis

• Project/Area Number: 23612004
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Mechanobiology
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: INAGAKI Junko 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (90271056)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): IROHATA Satoshi 岡山大学, 国際センター, 准教授 (90332791) ; NINOMIYA Yoshihumi 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70126241)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): NARUSE Keiji 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40252233)
• Project Period (FY): 2011 – 2013
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2012: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2011: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: ADAMTS1 / 細胞外マトリックス / がん内圧 / リンパ管新生 / 血管新生

Research Abstract

ADAMTS1 is a matrix metalloproteinase and inhibits angiogenesis. We investigated the effect of ADAMTS1 on lymphangiogenesis. We further examined the relationship between tumor interstitial fluid pressure (TIFP) and tumor growth. We demonstrated that overexpressed-ADAMTS1 transfectants bind to VEGFC and made a complex and dampened the phosphorylation of VEGFR3, inhibiting lymphangiogenesis. Moreover, when VEGFC was injected to enhance lymphangiogenesis in a xenograft mouse model, TIFP was reduced and tumor growth was also attenuated. Finally, we stretched HMVEC-dLys and examined lymphangiogenesis-related genes. Mechanical stress may be involved in the regulation of lymphangiogenesis-related gene expressions in lymphatic endothelial cells.

Research Products

• [Journal Article] ADAMTS1 inhibits lymphangiogenesis by attenuating phosphorylation of the lymphatic endothelial cell-specific VEGF receptor (2014)
  • Author(s): Inagaki J, Takahashi K, Ogawa H, Asano K, Faruk Hatipoglu O, Cilek MZ, Obika M, Ohtsuki T, Hofmann M, Kusachi S, Ninomiya Y, Hirohata S
  • Journal Title: Exp Cell Res Volume: 323(2) Issue: 2 Pages: 263-75
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.03.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor C-induced lymphangiogenesis decreases tumor interstitial fluid pressure and tumor. (2013)
  • Author(s): Hofmann M, Pflanzer R, Zoller NN, Bernd A, Kaufmann R, Thaci D, Bereiter-Hahn J, Hirohata S, Kippenberger S.
  • Journal Title: Transl Oncol. Volume: 6(4) Issue: 4 Pages: 398-404
  • DOI: 10.1593/tlo.13274
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor growth inhibitory effect of ADAMTS1 is accompanied by the inhibition of tumor angiogenesis. (2012)
  • Author(s): Obika M
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 10 Issue: 10 Pages: 1889-1897
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02381.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AHR, a novel acute hypoxia-response sequence, drives reporter gene under hypoxia in vitro and in vivo (2011)
  • Author(s): Cilek MZ, et al.
  • Journal Title: Cell Biol Int Volume: 35 Issue: 1 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1042/cbi20100290
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Possible Mechanism of Autoimmune-Mediated infertility in Women with Endometriosis (2011)
  • Author(s): Inagaki J., Hao L., Nakatsuka M., Yasuda T., Hiramatsu Y., Shoenfeld Y., Matsuura E.
  • Journal Title: Am. J. Reprod. Immunol. 2011 Volume: 66(2) Issue: 2 Pages: 90-9
  • DOI: 10.1111/j.1600-0897.2010.00956.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AHR, a novel acute hypoxia-response sequence, drives reporter gene under hypoxia in vitro and in vivo. (2011)
  • Author(s): Cilek MZ, Hirohata S, Faruk Hatipoglu O, Ogawa H, Miyoshi T, Inagaki J, Ohtsuki T, Harada H, Kamikawa S, Kusachi S, Ninomiya Y.
  • Journal Title: Cell Biol Int. Volume: 35 Pages: 1-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Possible Mechanisms of Autoimmune-Mediated infertility in Women with Endometriosis. (2011)
  • Author(s): Inagaki J, Hao L, Nakatsuka M, Yasuda T, Hiramatsu Y, Shoenfeld Y, Matsuura E.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol. Volume: 66 Pages: 90-99
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ADAMTS1 was differently regulated in breast cancer cells (2014)
  • Author(s): Asano K., Hirohata S., Cilek M.Z., Hatipoglu O.F., Ohtsuki T., Inagaki J., Ninomiya Y.
  • Organizer: 第7回高度医療都市を創出する未来技術国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡山(岡山大学)
  • Year and Date: 2014-02-07
• [Presentation] 担がんマウスモデルにおけるバーシカン分解の解析 (2014)
  • Author(s): 浅野恵一、稲垣純子、マティアスホフマン、川地輝幸、平田彩、大月孝志、二宮善文、廣畑聡
  • Organizer: 第46回日本結合組織学会、第61回マトリックス研究会合同学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋(ウインクあいち)
• [Presentation] ヒアルロン酸短期投与によるラット変形性関節症モデルの関節軟骨保護効果の検討 (2014)
  • Author(s): 大月孝志、廣畑聡、障子友理、浅野恵一、平田彩、川地輝幸、稲垣純子、熊岸加苗、西田圭一郎、二宮善文
  • Organizer: 第61回マトリックス研究会合同学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋(ウインクあいち)
• [Presentation] ADAMTS1はVEGFCと結合してリンパ管新生を抑制する (2014)
  • Author(s): 稲垣純子、高橋克之、小川弘子、浅野恵一、Omer Faruk Hatipoglu、Mehmet Zeynel Cilek、小比賀真就、大月孝志、Matthias Hofmann、草地省蔵、二宮善文、廣畑聡
  • Organizer: 第46回日本結合組織学会、第61回マトリックス研究会合同学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋(ウインクあいち)
• [Presentation] Inflammatory cytokine induced Hyaluronan synthases under hyaluronan treatment in human chondrosarcoma cell line OUMS-27 cells (2014)
  • Author(s): Ohtsuki T., Kawadi T., Hirata A., Asano K., Kusunoki E., Inagaki J., Kumagishi K., Nishida K., Ninomiya Y., Hirohata S.
  • Organizer: The 2nd International Symposium on Mechanobiology (ISMB 2014)
  • Place of Presentation: 岡山(岡山大学Junko Fukutake Hall)
• [Presentation] ADAMTS1 inhibits lymphangiogenesis by attenuating phosphorylation of the lymphatic endothelial cell-specific VEGF receptor (2014)
  • Author(s): Inagaki J., Takahashi K., Ogawa H., Hatipoglu O.F., Cilek M.Z., Obika M., Ohtsuki T., Kusachi S., Ninomiya Y., Hirohata S.
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM 2014)
  • Place of Presentation: 京都(京都みやこめっせ)
• [Presentation] ヒアルロン酸の炎症性サイトカイン誘導性ヒアルロン酸合成酵素分子種への影響 (2014)
  • Author(s): 大月孝志、廣畑聡、平田彩、浅野恵一、楠絵里子、稲垣純子、西田圭一郎、二宮善文
  • Organizer: 第27回日本軟骨代謝学会
  • Place of Presentation: 京都(京都府医師会館)
• [Presentation] Inflammatory cytokine induced Hyaluronan synthases under hyaluronan treatment in human chondrosarcoma cell line OUMS-27 cells (2014)
  • Author(s): Takashi Ohtsuki, Teruyuki Kawadi, Aya Hirata, Keiichi Asano, Eriko Kusunoki, Junko Inagaki, Kanae Kumagishi, Keiichiro Nishida, Yoshifumi Ninomiya, Satoshi Hirohata
  • Organizer: The 27th Annual meeting of the Japanese Society of Cartilage metabolism
  • Place of Presentation: Kyoto Medical Association Center
• [Presentation] ADAMTS1 inhibits lymphangiogenesis by attenuating phosphorylation of the lymphatic endothelial cell-specific VEGF receptor (2014)
  • Author(s): Junko Inagaki, Katsuyuki Takahashi, Hiroko Ogawa, Omer Hatipoglu, Mehmet Cilek, Masanari Obika, Takashi Ohtsuki, Shozo Kusachi, Yoshifumi Ninomiya, Satoshi Hirohata
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Kyoto Miyakomesse
• [Presentation] Cyclic tensile strain (CTS) down-regulates interleukin(IL)-1β and Tumor necrosis factor(TNF)-α induced matrix degrading enzymes mRNA expression in human chondrosarcoma cell line OUMS-27 by mechano sensor (2014)
  • Author(s): Takashi Ohtsuki, Teruyuki Kawadi, Aya Hirata, Keiichi Asano, Eriko Kusunoki, Junko Inagaki, Kanae Kumagishi, Keiichiro Nishida, Yoshifumi Ninomiya, Satoshi Hirohata
  • Organizer: The 2nd International Symposium on Mechanobiology
  • Place of Presentation: Okayama university Junko Fukutake Hall
• [Presentation] Short period Hyaluronan treatment reduced cartilage degradation in rat osteoarthritis model (2014)
  • Author(s): Takashi Ohtsuki, Satoshi Hirohata, Yuri Shoji, Keiichi Asano, Aya Hirata, Teruyuki Kawadi, Junko Ingaki, Kanae Kumagishi, Keiichiro Nishida, Yoshifumi Ninomiya
  • Organizer: Joint Conference of 46th Annual Meeting of the Japanese Society of Connective Tissue Research (JSCTR), and 61th Annual Meeting of the Japan Matrix Club (JMC)
  • Place of Presentation: WINK AICHI
• [Presentation] ADAMTS1 binds to VEGFC and inhibits lymphangiogenesis (2014)
  • Author(s): Junko Inagaki, Katsuyuki Takahashi, Hiroko Ogawa, Keiichi Asano, Omer F. Hatipoglu, Mehmet Zeynel Cilek, Masanari Obika, Takashi Ohtsuki, Matthias Hofmann, Shozo Kusachi, Yoshifumi Ninomiya, Satoshi Hirohata
  • Organizer: Joint Conference of 46th Annual Meeting of the Japanese Society of Connective Tissue Research (JSCTR), and 61th Annual Meeting of the Japan Matrix Club (JMC)
  • Place of Presentation: WINK AICHI
• [Presentation] Versicanolysis in Breast cancer in tumor-baring mice model (2014)
  • Author(s): Keiichi Asano, Junko Inagaki, Matthias Hofmann, Teruyuki Kawadi, Aya Hirata, Takashi Ohtsuki, Yoshifumi Ninomiya, Satoshi Hirohata
  • Organizer: Joint Conference of 46th Annual Meeting of the Japanese Society of Connective Tissue Research (JSCTR), and 61th Annual Meeting of the Japan Matrix Club (JMC)
  • Place of Presentation: WINK AICHI
• [Presentation] Cyclic tensile strain(CTS)による炎症性サイトカイン誘導性細胞応答に対する抑制機構micro RNA arrayによる解析 (2013)
  • Author(s): 大月孝志、川地輝幸、平田彩、浅野恵一、楠絵理子、稲垣純子、熊岸加苗、西田圭一郎、二宮善文、廣畑聡
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸(神戸国際会議場)
• [Presentation] ヒアルロン酸(HA)分子量と関節軟骨保護効果の解析(in vitro & in vivo) (2013)
  • Author(s): 大月孝志、廣畑聡、浅野恵一、楠絵里子、稲垣純子、西田圭一郎、二宮善文
  • Organizer: 第45回日本結合組織学会学術大会第60回マトリックス研究会大会
  • Place of Presentation: 和歌山(和歌山県立医科大学)
• [Presentation] ADAMTS1 null mice demonstrated omphalocele phenotype (2013)
  • Author(s): Hirohata S., Hatipoglu O.F., Kusunoki E., Ohtsuki T., Inagaki J., Kusachi S., Ninomiya Y.
  • Organizer: ゴードンカンファレンスmatrix metalloproteinase
  • Place of Presentation: イタリア・バルガ市
• [Presentation] Novel vector construct driven under acute hypoxia (2013)
  • Author(s): Asano K., Hirohata S., Cilek M.Z., Hatipoglu O.F., Ohtsuki T., Inagaki J., Ninomiya Y.
  • Organizer: 第6回高度医療都市を創出する未来技術国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡山(岡山大学)
• [Presentation] Cyclic tensile strain (CTS) inhibits Interleukin-1β and Tumor Necrosis Factor-α induced catalytic reactions in human chondrosarcoma cell line OUMS-27-microRNA array analysis- (2013)
  • Author(s): Takashi Ohtsuki, Teruyuki Kawadi, Aya Hirata, Keiichi Asano, Eriko Kusunoki, Junko Inagaki, Kanae Kumagishi, Keiichiro Nishida, Yoshifumi Ninomiya, Satoshi Hirohata
  • Organizer: The 36th Annual meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • Place of Presentation: Kobe convention center
• [Presentation] Novel vector construct driven under acute hypoxia (2013)
  • Author(s): Keiichi Asano, Satoshi Hirohata, Mehmet Zeynel Cilek, O. Faruk Hatipoglu, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Yoshifumi Ninomiya
  • Organizer: 第６回高度医療都市を創出する未来技術国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡山市
• [Presentation] ADAMTS1プロモーターを利用した低酸素感受性発現ベクター (2012)
  • Author(s): Hirohata S., Asano K., Cilek M.Z., Hatipoglu O.F., Ogawa H., Obika M., Ohtsuki T., Inagaki J., Kusachi S., Ninomiya Y.
  • Organizer: 第10回がんとハイポキシア研究会
  • Place of Presentation: 横浜(横浜市開港記念館)
• [Presentation] リンパ管内皮細胞に対するADAMTS1の作用とシグナル伝達 (2012)
  • Author(s): 稲垣純子、高橋克之、小川弘子、Hatipoglu O.F.、Cilek M.Z.、小比賀真就、廣畑聡、二宮善文
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡(福岡国際会議場・マリンメッセ福岡)
• [Presentation] The tumor growth inhibitory effect of ADAMTS1 is accompanied by the inhibition of tumor angiogenesis. (2012)
  • Author(s): Hirohata S., Ohtsuki T., Obika M., Ogawa H., Inagaki J., Kusachi S., Ninomiya Y.
  • Organizer: ASMB 2012 Joint Meeting of the American Society for Matrix Biology and the Society for Glycobiology
  • Place of Presentation: 米国、(San Diego, CA
• [Presentation] ADAMTS1ノックアウトマウスの解析 (2012)
  • Author(s): 廣畑聡、ハティポール・オメル・ファルク、楠絵理子、メフメット・ゼイネル・チレッキ、大月孝志、稲垣純子、草地省蔵、二宮善文
  • Organizer: 第44回日本結合組織学会学術大会第59回マトリックス研究会大会
  • Place of Presentation: 東京(日本青年館)
• [Presentation] リンパ管内皮細胞に対するADAMTS1の作用とシグナル伝達 (2012)
  • Author(s): 稲垣 純子、高橋 克之、小川 弘子、Omer F. Hatipoglu、Mehmet Zeynel Cilek、小比賀 真就、廣畑 聡、二宮 善文
  • Organizer: 第85回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡市
• [Presentation] ADAMTS1 プロモーターを利用した低酸素感受性発現ベクター (2012)
  • Author(s): Satoshi Hirohata, Keiichi Asano, M. Zeynel Cilek, Omer F. Hatipoglu, Hiroko Ogawa, Masanari Obika, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Shozo Kusachi, Yoshifumi Ninomiya
  • Organizer: 第10回 がんとハイポキシア研究会
  • Place of Presentation: 横浜市
• [Presentation] ADAMTS1ノックアウトマウスの解析 (2012)
  • Author(s): 廣畑 聡 ハティポール・オメル・ファルク 楠絵 理子 メフメット・ゼイネル・チレッキ 大月孝志 稲垣純子 草地省蔵 二宮善文
  • Organizer: 第４４回日本結合組織学会学術大会 第５９回マトリックス研究会大会
  • Place of Presentation: 東京都
• [Presentation] The tumor growth inhibitory effect of ADAMTS1 is accompanied by the inhibition of tumor angiogenesis. (2012)
  • Author(s): Satoshi Hirohata, Takashi Ohtsuki, Masanari Obika, Hiroko Ogawa, Junko Inagaki, Shozo Kusachi, Yoshifumi Ninomiya
  • Organizer: 2012 Biennial Meeting of American Society for Matrix Biology
  • Place of Presentation: アメリカ サンディエゴ
• [Presentation] ADAMTS1のin vitroでのリンパ管新生阻害効果 (2011)
  • Author(s): 稲垣純子、高橋克之、小川弘子、Omer F. Hatipoglu, M. Zeynel Cilek,小比賀真就、米澤朋子、大橋俊孝、廣畑聡、二宮善文
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都(京都国際会館)
• [Presentation] ADAMTS1は血管新生を阻害しアポトーシスを誘導する (2011)
  • Author(s): 廣畑聡、小比賀真就、オメル・ファルク・ハティポール、小川弘子、メフメット・ゼェイネル・チレッキ、稲垣純子、大月孝志、石井裕子、幡中邦彦、草地省蔵、米澤朋子、大橋俊孝、二宮善文
  • Organizer: 第43回日本結合組織学会学術大会・第58回マトリックス研究会大会合同学術集会
  • Place of Presentation: 別府(別府ビーコンブラザ)
• [Presentation] ADAMTS1は腫瘍壊死因子刺激下の内皮細胞におけるアポトーシスに関連する (2011)
  • Author(s): オメル・ファルク・ハティポール、小比賀真就、廣畑聡、小川弘子、メフメット・ゼェイネル・チレッキ、稲垣純子、大月孝志、石井裕子、幡中邦彦、草地省蔵、米澤朋子、大橋俊孝、二宮善文
  • Organizer: 第43回日本結合組織学会学術大会・第58回マトリックス研究会大会合同学術集会
  • Place of Presentation: 別府(別府ビーコンブラザ)
• [Presentation] ADAMTS1のin vitroでのリンパ管新生阻害効果
  • Author(s): 稲垣 純子、 高橋 克之、小川 弘子、 Omer F. Hatipoglu、 Mehmet Zeynel Cilek、 小比賀 真就、 米澤 朋子、 大橋 俊孝、 廣畑 聡、 二宮 善文
  • Organizer: 第84回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
• [Presentation] ADAMTS1のin vitroでのリンパ管新生阻害効果
  • Author(s): 稲垣 純子、高橋 克之、小川 弘子、Omer F. Hatipoglu、Mehmet Zeynel Cilek、小比賀 真就、米澤 朋子、大橋 俊孝、廣畑 聡、二宮 善文
  • Organizer: 第9回がんとハイポキシア研究会
  • Place of Presentation: 学習院大学 目白キャンパス（東京）