発達期の脳と麻酔薬：脳の臨界期を介する神経毒性機序に関する新規統合的アプローチ

• Project/Area Number: 23659736
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Anesthesiology/Resuscitation studies
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 西川 光一 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (00334110)
• Project Period (FY): 2011 – 2013
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2013: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2012: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2011: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 臨界期 / GABA / 神経毒性 / 発達期 / グルタミン酸 / 麻酔薬 / 抑制シナプス / 学習 / 記憶 / パッチクランプ

Research Abstract

<研究の目的> 発達期の脳に対する麻酔薬の神経毒性作用に関する研究を行った。麻酔薬は、脳内の興奮と抑制のバランスを変動させることで、鎮静や鎮痛作用、さらに神経毒性作用を持つのではないかという仮説を検証した。
<方法> 実験動物として雄マウスを用い、全身麻酔薬としてセボフルランとプロポフォールを使用した。脳内の興奮と抑制バランスを変動させるための手法として、抑制性の低下のためには、遺伝子改変マウス（GABA合成酵素欠損マウス）を、また抑制性の増強のためには薬理学的手法（GABAトランスポーター阻害薬）を使用した。鎮静の指標としてLORR (Loss of righting reflex)、鎮痛の指標としてLTWR(Loss of tail-pinch withdrawal reflex)を使用した。別の実験系として、幼弱マウスに一定時間、臨床濃度のセボフルラン暴露を行い、成長後の麻酔薬感受性、不安作用、学習能力への影響を調べた。
<結果> GABA受容体アロステリック修飾薬であるプロポフォールは、細胞外GABA濃度の変動によって鎮静作用と鎮痛作用が大きく影響された。一方、細胞外GABA濃度が変動は、セボフルランの鎮静や鎮痛作用への影響は限定的であった。この結果は、同じ全身麻酔薬であっても、細胞外GABA受容体の役割が異なることを示唆している。さらに、麻酔薬暴露の実験では、幼弱期のセボフルラン暴露によって、麻酔薬感受性、不安のレベル、空間認知学習能力には影響が少ないことが判明した。
<考察と結論> 麻酔薬の神経毒性は、これまでの多くの研究にも関わらず臨床的に結論に至らない重要な課題である。細胞外GABA濃度の変動は、鎮静や鎮痛に重要な役割を担っていることが判明したが、神経毒性分子機序として脳の臨界期にも影響を及ぼすのかという点に関しては今後さらに多くの研究必要である。

Research Products

• [Journal Article] Spontaneous rupture of the maternal diaphragm. (2013)
  • Author(s): Kawashima K
  • Journal Title: Anesthesiology Volume: 118 Pages: 445-445
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] デスフルランと脳機能: 鎮静作用から脳循環まで (2013)
  • Author(s): 西川光一
  • Journal Title: LiSA Volume: 20 Pages: 16-20
• [Journal Article] 全身麻酔の脳の発達への影響 (2013)
  • Author(s): 西川光一
  • Journal Title: Anet Volume: 17 Pages: 14-18
• [Journal Article] Severe colchicine intoxication after self-administration of colchicine concomitantly with loxoprofen. (2013)
  • Author(s): Yamazaki A
  • Journal Title: Journal of Aneshtesia Volume: 27 Pages: 483-484
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired Glycinergic Synaptic Transmission and Enhanced Inflammatory Pain in Mice with Reduced Expression of Vesicular GABA Transporter (VGAT). (2012)
  • Author(s): Yamada MH, Nishikawa K, Kubo K, Yanagawa Y, Saito S.
  • Journal Title: Molecular Pharmacology Volume: 81 Pages: 610-619
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The influence of manipulations to alter ambient GABA concentrations on the hypnotic and immobilizing actions produced by sevoflurane, propofol, and midazolam. (2011)
  • Author(s): Nishikawa K, Kubo K, Obata H, Yanagawa Y, Saito S.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 61 Pages: 172-180
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Availability of glidescope for nasotracheal intubation in the patients with limitation of mouth opening. (2013)
  • Author(s): Kakutani T
  • Organizer: IARS
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] Cortical functional connectivity in pre-eclampsia: report of two cases with resting-state functional MRI analysis. (2013)
  • Author(s): Kurosaki H
  • Organizer: IARS
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] BISモニター： 大脳皮質の神経活動と麻酔薬の抑制を探る (2011)
  • Author(s): 西川光一
  • Organizer: 日本麻酔科学会第58回学術集会、シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
• [Book] LiSAコレクション 中心静脈・動脈穿刺（分担執筆、編集 中馬理一郎、鈴木 利保） (2011)
  • Author(s): 黒田 昌孝、西川 光一
  • Total Pages: 200
  • Publisher: （株）メディカル・サイエンス・インターナショナル