新規病態関連分子をターゲットとしたポリグルタミン病の治療効果

• Project/Area Number: 23700373
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Neuroscience in general
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 伊藤 日加瑠 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50587392)
• Project Period (FY): 2011 – 2013
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2013: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2012: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2011: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 治療 / AAVベクター / 病態脳 / 神経病理

Research Abstract

ポリグルタミン病病態において機能低下が強く疑われる分子Ku70、HMGB1、YAPdeltaCに着眼した新たな治療法の開発を試みることを目的として、ハンチントン病モデルマウスまたは脊髄小脳変性症１型モデルマウスをKu70あるいはHMGB1、YAPdeltaCトランスジェニックマウスと交配し、治療効果の有無を検討した。
その結果として、いくつかの組み合わせで治療効果が認められたが、脊髄小脳変性症１型モデルマウスにHMGB1を過剰発現した際に、非常に有意な運動機能の改善と生存期間の延長、さらには小脳の病理形態学的な改善が観られ、３つの候補遺伝子のうち最も優れた治療効果を認めた。
また、最も優れた治療効果が得られたこのマウスを用いて、その分子メカニズムの解析を行い、いくつかの新たな知見を得ている。同時に、発症初期である５週齢の脊髄小脳変性症１型モデルマウスにAAVウイルスベクターを用いてHMGB1を過剰発現した際にも、有意な運動機能の改善と小脳の病理形態学的な改善を認めた。
これらの結果はポリグルタミン病に対する新たな治療法開発への可能性を示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Ataxin-7 associates with microtubules and stabilizes the cytoskeletal network (2012)
  • Author(s): Nakamura, Y., Tagawa, K., Oka, T., Sasabe, T., Ito, H., Shiwaku, H., La Spada, A. R. and Okazawa, H
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 21(5) Issue: 5 Pages: 1099-1110
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr539
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療の試み (2013)
  • Author(s): 伊藤日加瑠
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療への試み (2013)
  • Author(s): 伊藤日加瑠
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療の試み (2013)
  • Author(s): 伊藤日加瑠
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] HMGB1 as a therapeutic molecule candidate for spinocerebellar ataxia type1 (SAC1). ～脊髄小脳変性症１型（SCA1）の治療候補分子HMGB1～ (2012)
  • Author(s): Hikaru Ito
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会総会
  • Place of Presentation: Fukuoka
• [Presentation] HMGB1 as a therapeutic molecule candidate for spinocerebellar ataxia type1
  • Author(s): Hikaru Ito
  • Organizer: The 2nd International Conference of Neural Tissue Culture
  • Place of Presentation: Tokyo
• [Presentation] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療の試み
  • Author(s): 伊藤日加瑠
  • Organizer: 第5回東京医科歯科大学脳機能統合機能研究センター若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療の試み
  • Author(s): 伊藤日加瑠
  • Organizer: 平成24年度難治疾患研究所研究発表会
  • Place of Presentation: 東京