上皮間葉移行を介した癌悪性化における核膜孔複合体因子Rae1の役割と機能解析

• Project/Area Number: 23701049
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 船坂 龍善 金沢大学, 自然システム学系, 博士研究員 (60564127)
• Project Period (FY): 2011 – 2012
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2013: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2012: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2011: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 核膜孔複合体 / 癌 / 上皮間葉移行 / 核膜孔複合体因子

Research Abstract

細胞核膜上に多数ある核膜孔には核膜孔複合体が存在しており、約30種類の核膜孔複合体因子から構成されている。この核膜孔複合体の機能は細胞質-核間の物質輸送の制御であるが、細胞内における各器官への分子の誤送は数多い疾患、例えば癌、に関わっている。実際に核膜孔複合体因子のひとつであるRaelの発現が乳癌において重要な役割を担っていることが示唆されている。しかし、核膜孔複合体因子と癌悪性化に関する研究は近年始められたばかりであり、その詳細なメカニズムは未だ不明のままである。上皮間葉移行は上皮系細胞の間葉系細胞への形態的および機能的変換を示し、個体発生に必須な過程とされている。近年、細胞の癌化およびその進展・癌細胞の浸潤能の獲得にはこの上皮間葉移行が深く関与していることが明らかにされ、これまで多くの研究が癌の上皮間葉移行と悪性度や予後との関係を示している。癌の上皮間葉移行誘導機構の解明は、癌転移機構の解明や新規治療法の開発にも貢献するものと考えられている。上皮間葉移行では、E-カドヘリンが上皮系発現マーカーとして知られており、Snai1、Twistやβ-カテニンといった転写因子が上皮間葉移行を調節しているとされている。本研究では、核膜孔複合体因子Rae1がE-カドヘリンと相互作用し、共発現して上皮間葉移行を制御している可能性を見出してきた。また、Raelの結合パートナーである核膜孔複合体因子Nup98がβ-カテニンの核外への移行を制御していることも見出した。Nup98は癌悪性化因子であり上皮問葉移行への関与が示唆されるガレクチン-3と相互作用し、β-カテニンの核内外の輸送を制御することでβ-カテニンシグナル伝達経路をコントロールしていることを明らかにした。現在は核膜孔複合体因子による上皮間葉移行の制御メカニズムについて、さらに詳細な検討を行っている。

Research Products

• [Journal Article] Nucleoporin Nup98 mediates galectin-3 nuclear-cytoplasmic trafficking. (2013)
  • Author(s): Funasaka T, Balan V, Raz A, Wong RW
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 434(1) Issue: 1 Pages: 155-161
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.052
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of autophagy by nucleoporin Tpr (2012)
  • Author(s): Funasaka T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 2 Issue: 1 Pages: 878-878
  • DOI: 10.1038/srep00878
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRAM is involved in IL-18 signaling and functions as a sorting adaptor for MyD88. (2012)
  • Author(s): Ohnishi H, Tochio H, Kato Z, Kawamoto N, Kimura T, Kubota K, Yamamoto T, Funasaka T, Nakano H, Wong RW, Shirakawa M, Kondo N.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 7 Issue: 6 Pages: e38423-e38423
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0038423
  • NAID: 120005540726
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RNA export factor RAE1 contributes to NUP98-HOXA9-mediated leukemogenesis (2011)
  • Author(s): Tatsuyoshi Funasaka
  • Journal Title: Cell Cycle Volume: 10 Pages: 1456-1467
  • NAID: 120003141916
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of nuclear pore complex in tumor microenvironment and metastasis (2011)
  • Author(s): Tatsuyoshi Funasaka
  • Journal Title: Cancer and Metastasis Reviews Volume: 30 Pages: 239-251
  • NAID: 120002851398
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 核膜孔複合体因子Tprによるオートファジーの制御に関する研究 (2012)
  • Author(s): 船坂龍善
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-12
• [Presentation] The role of mRNA export factor RAE1 in leukemogenesis (2011)
  • Author(s): Tatsuyoshi Funasaka
  • Organizer: The American Society for Cell Biology 2011 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Colorado Convention Center (USA)
• [Presentation] Nucleoporin Rae1 contributes to leukemogenic activity of Nup98-HoxA9
  • Author(s): 船坂龍善
  • Organizer: 第７０回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 (愛知県)
• [Presentation] 核膜孔複合体因子による白血病発症機構に関する研究
  • Author(s): 船坂龍善
  • Organizer: 第７１回日本解剖学会中部支部学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋大学医学部鶴舞キャンパス (愛知県)
• [Presentation] NUP98-HOXA9による白血病発症機構におけるヌクレオポリンRAE1の役割
  • Author(s): 船坂龍善
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県)
• [Remarks] 金沢大学理工学域自然システム学系分子細胞生物学研究室HP
  • URL: http://fsowonglab.w3.kanazawa-u.ac.jp/