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機能性ホロチン分子に着目した新規ハイブリッド型抗菌剤創製研究

Research Project

Project/Area Number 23790142
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeMulti-year Fund
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionTokyo University of Pharmacy and Life Science

Principal Investigator

薬師寺 文華  東京薬科大学, 薬学部, 助教 (40548476)

Project Period (FY) 2011 – 2013
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2011)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2012: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2011: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywordsハイブリッド / 抗菌活性剤 / ホロチン / RNA ポリメラーゼ / ミキソピロニン / RNAポリメラーゼ / ホロマイシン
Research Abstract

平成24年度は昨年度からの継続研究として、機能性ホロチン分子とのハイブリッド型誘導体、即ち、チオマリノール誘導体とミキソピロニン誘導体の化合物ライブラリー構築を行った。得られた新規誘導体においてペーパーディスク法による抗菌活性定性試験を行ったところ、新たな抗菌活性化合物を見出すことができた。また、本化合物において8種の菌株を用いた高次抗菌活性試験を実施したところ、グラム陽性菌選択的な阻害活性を示すことが明らかとなった。さらに、細菌性 RNA ポリメラーゼに対する阻害活性試験を試みたところ、所望の阻害作用を有することも示された。一方、効率的な化合物ライブラリーの構築を目的としピロン体およびヒドロキシクマリン体に対する直截的官能基化反応の検討を行った結果、パラジウム触媒を用いた新規官能基化反応を確立することができた。本化合物群においても現在抗菌活性定性試験の実施を試みており、新規ハブリッド型化合物群の獲得に向けた基盤を築くことができた。
また、ミキソピロニンと同様に細菌性 RNA ポリメラーゼ阻害作用を有することが報告されている抗菌性天然物リポスタチンの合成については、その逆合成解析を行い、フラグメント合成に着手した。すでに全合成が3例報告されているが、より効率的な合成ルートの検討を行い骨格合成を試みるとともに、機能性分子ホロチンとのハイブリッド型化合物の構築へとつなげていく予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

24年度は、昨年度構築した化合物ライブラリーの拡充を行い、新規ハイブリッド型抗菌性化合物を見出すことができた。また、本化合物は大腸菌由来 RNA ポリメラーゼに対して阻害活性を示したことから、分子モデリングを用いたドッキングスタディーを行った。その結果、新規抗菌性化合物はミキソピロニン結合部位に結合することで阻害作用を示すことが示唆された。一方、より効率的な抗菌性化合物ライブラリーの構築を試みるべく、ピロン環およびヒドロキシクマリンに対する直截的官能基化反応を検討したところ、パラジウム触媒を用いることで C3 位選択的官能基化が進行することを見出した。さらに、機能性ホロチン分子のオキソンを用いた酸化反応を計算化学的手法を用いて考察することで、硫黄原子における選択的酸化反応の反応機構を検討した。
24年度は機能性分子ホロチンとのハイブリッド型化合物の合成、構造活性相関に留まらず、派生したテーマであるピロン環およびヒドロキシクマリンに対する直截的官能基化の検討や、ホロチン部の酸化反応における反応機構の検討も行い、本研究内容を深めることができた。一方、24年度の研究計画であるリポスタチンの合成研究では、主要骨格の合成には至らなかったもののフラグメント合成に着手していることから、今後は派生テーマとともにリポスタチンの合成、誘導体構築に力を入れ、研究を進めていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

25年度は、作年度に引続き、抗菌性天然物リポスタチンとホロチン部のハイブリッド型誘導体設計及び合成を行う。リポスタチンの全合成は3例報告されているが、より効率的な合成法の確立と、ハイブリッド型化合物への誘導化、さらに簡素化を目指す。まずは、前年度に構築しているフラグメントを用いて、リポスタチン骨格の形成を行う。さらに、合成ルート確立後は、誘導可能な合成中間体と機能性分子ホロチンを縮合させることで、リポスタチン型合成ハイブリッド化合物のライブラリーを構築する。リポスタチンでは、細菌性 RNA ポリメラーゼとの X 線結晶構造解析が報告されていないことから、ミキソピロニンのモデルを参考にドッキングスタディーを試みる。本検討をもとに、官能基変換や部分異性体への誘導を繰り返すことで活性向上を目指し、分子構造の最適化を図る。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

24年度における次年度使用額は、予定していた学会への参加を見送ったため生じたものである。
これより平成25年度は、次年度使用額を合わせ CIMAREC 社製 TLC 用ホットプレート HP131224 の導入を検討している。また、本研究の遂行において、ハイブリッド型誘導体の合成研究を行い化合物ライブラリーを構築するには相当量の合成実験が必要であることから、有機・無機試薬、有機溶媒、ガラス器具を消耗品として計上している。一方、学会参加による国内、海外旅費は、研究成果の発表および有意義な討議により得られる情報収集のためには欠かせない。さらに、研究打合わせや、学会発表、英文校閲、論文投稿では、複写費や通信費、論文校閲費、投稿費等が必要であり、本研究の進展を支えるものとして使用計画に加えている。

Report

(3 results)
  • 2012 Research-status Report
  • 2011 Research-status Report   Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2013 2012 2011 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (9 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Novel Hybrid-Type Antimicrobial Agents Targeting the Switch Region of Bacterial RNA Polymerase2013

    • Author(s)
      Yakushiji, F.; Miyamoto, Y.; Kunoh, Y.; Okamoto, R.; Nakaminami, H.; Yamazaki, Y.; Noguchi, N.; Hayashi, Y.
    • Journal Title

      ACS Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 4 Issue: 2 Pages: 220-224

    • DOI

      10.1021/ml300350p

    • Related Report
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  • [Journal Article] Development of a solidsupported biotinylation reagent for efficient biotin labeling of SH groups on small molecules2012

    • Author(s)
      Kentarou Fukumoto, Kumi Adachi, Akihiro Kajiyama, Yuri Yamazaki, Fumika Yakushiji, Yoshio Hayashi
    • Journal Title

      Tetrahedron Lett

      Volume: 53 Issue: 5 Pages: 535-538

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2011.11.089

    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and Structure-Activity Relationship Study of Antimicrotubule Agents Phenylahistin Derivatives with a Didehydropiperazine-2,5-dione Structure2012

    • Author(s)
      Y.Yamazaki
    • Journal Title

      Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 55 Issue: 3 Pages: 1056-1071

    • DOI

      10.1021/jm2009088

    • Related Report
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  • [Journal Article] Negamycin Analogue with Readthrough-Promoting Activity as a Potential Drug Candidate for Duchenne Muscular Dystrophy2012

    • Author(s)
      Akihiro Taguchi, Masataka Shiozuka, Ryoichi Matsuda, Yoshiaki Nonomura, Yoshiaki Kiso, Yuri Yamazaki, Fumika Yakushiji, Yoshio Hayashi et al.
    • Journal Title

      ACS Med. Chem. Lett.

      Volume: 3 Issue: 2 Pages: 118-122

    • DOI

      10.1021/ml200245t

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      2011 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Water-Soluble Prodrug of Antimicrotubule Agent Plinabulin : Effective strategy with Click Chemistry2011

    • Author(s)
      Fumika Yakushiji, Yoshio Hayashi, 他4人
    • Journal Title

      Chemistry-A European Journal

      Volume: 17 Issue: 45 Pages: 12587-12590

    • DOI

      10.1002/chem.201102293

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  • [Journal Article] 温故知新: アミド結合形成の新展開2011

    • Author(s)
      薬師寺文華
    • Journal Title

      有機合成化学協会誌

      Volume: 69 Pages: 715-716

    • NAID

      10028294191

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    • Author(s)
      薬師寺文華, 原茂正子, 宮寺友香里, 高山健太郎, 林良雄
    • Organizer
      日本薬学会 第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
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  • [Presentation] C3-Selective arylation of 4-hydroxycoumarins with palladium catalysts2013

    • Author(s)
      Fumika Yakushiji, Masako Haramo, Yukari Miyadera, Yoshio Hayashi
    • Organizer
      245^<th> ACS National meeting & Exposition
    • Place of Presentation
      New Orleans, USA
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  • [Presentation] Novel Hybrid-type Derivatives of Myxopyronin targetting the Bacterial Infections2012

    • Author(s)
      Fumika Yakushiji, Yuki Kunoh, Yuko Miyamoto, Yuri Yamazaki, Yoshio Hayashi
    • Organizer
      22nd International Symposium on Medicinal Chemistry
    • Place of Presentation
      ベルリン
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  • [Presentation] 位置選択的 C-H 活性化型アリール化反応による3-アリール-4-ヒドロキシクマリンの合成2012

    • Author(s)
      薬師寺文華, 原茂正子, 宮寺友香里, 高山健太郎, 林良雄
    • Organizer
      第38回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      船堀
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  • [Presentation] 細菌性 RNA ポリメラーゼを標的とした新規ハイブリッド型抗菌剤の創製研究2012

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      薬師寺文華,宮本裕子,久能佑樹,岡本玲子,山崎有理,林良雄
    • Organizer
      第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      船堀
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  • [Presentation] Design, Synthesis and Biological Evaluation of Hybrid-Type Derivatives of Myxopyronin as Inhibitors of Bacterial RNA Polymerase2012

    • Author(s)
      Fumika Yakushiji, Reiko Okamoto, Yuki Kunoh, Yuko Miyamoto, Yuri Yamazaki, and Yoshio Hayashi
    • Organizer
      ACS National Meeting & Exposition
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
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  • [Presentation] 機能性ホロチン分子に着目したハイブリッド型 RNA ポリメラーゼ阻害剤創製研究2012

    • Author(s)
      薬師寺 文華
    • Organizer
      有機合成薬学シンポジウム(招待講演)
    • Place of Presentation
      徳島
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  • [Presentation] Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel Hybrid-Type Derivatives of Myxopyronin B as Antibacterial Agents2011

    • Author(s)
      Fumika Yakushiji, Reiko Okamoto, Yuuki Kunoh, Yuko Miyamoto, Yuri Yamazaki, and Yoshio Hayashi
    • Organizer
      23rd International Congress of Heterocyclic Chemistry
    • Place of Presentation
      Glasgow, UK
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      2011 Research-status Report
  • [Presentation] Novel Hybrid Type Analogues of Myxopyronin B as Antimicrobial Agents2011

    • Author(s)
      Fumika Yakushiji, Reiko Okamoto, Yuki Kunoh, Yuko Miyamoto, Yuri Yamazaki and Yoshio Hayashi
    • Organizer
      8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
    • Place of Presentation
      Tokyo, Japan
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      http://hinka-toyaku.s2.weblife.me/index.html

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    • URL

      http://hinka-toyaku.s2.weblife.me/index.html

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  • [Remarks]

    • URL

      http://www.ps.toyaku.ac.jp/wp/yakuhinkagaku/

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Published: 2011-08-05   Modified: 2019-07-29  

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