フォリスタチン類似蛋白１の心肥大制御機構の解明

• Project/Area Number: 23790844
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 嶋野 祐之 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (80597849)
• Project Period (FY): 2011 – 2014
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2014: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2013: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2012: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2011: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 心不全 / Fstl1 / 国際情報交換 ドイツ / 国際情報交換 アメリカ / 国際情報交流 アメリカ・ドイツ

Research Abstract

心肥大におけるFstl1の役割、特にシグナル伝達経路の解明等の分子的メカニズムは明らかにされていないため、本研究はFstl1をターゲットにした心不全の病態解明や新たな心不全治療戦略を探索することである。
心筋特異的なFstl1ノックアウト（Fstl1-CKO）マウスやFull lengthのFstl1遺伝子をαMHC promoterに導入したマウス(Fstl1-TG)を作成した。この遺伝子改変マウスにおける心機能の解析を行った。作成したFstl1-CKOマウス及びFstl1-TGマウスのbaselineでの心臓における表現系は認めなかったため、Fstl1-CKOマウス及びFstl1-TGマウスに肥大心モデルにおいて検討した。Gain of functionモデルにおいては圧負荷による心肥大モデルにおいてよ心肥大に抑制的に、またloss of functionモデルであるFstl1-CKO マウスにおいては心不全が増悪するという結果を示した。またこれらの作用はAMPKの増加・抑制と関連することが認められた。また心筋細胞においてAMPKを抑制することでその効果がキャンセルされることから、AMPKを介する経路が重要な役割を示していると考えられた。以上よりFstl1が心筋肥大や心筋リモデリングに対する作用を有することを確認した。上記の結果をアメリカ科学アカデミー紀要に報告した。
しかしながらAMPKシグナル伝達が重要なシグナル伝達機構と判明したが、心肥大の病態機序におけるレセプターの可能性を探るために、recombinant Fstl1 proteinを用いてMass spectrometryを行い新たなレセプターの同定を試みたが、現在のところ同定には至っていない。またFstl1は心不全や急性冠症候群といった心臓疾患との関連が明らかにされている分泌性蛋白であるため、ドイツのKai Wollert教授との共同研究により急性冠症候群における重要なbiomarkerとなりうることが判明した。

Research Products

• [Journal Article] Efficacy and safety of radiofrequency catheter ablation for atrial fibrillation in chronic hemodialysis patients. (2014)
  • Author(s): Hayashi M, Kaneko S, Shimano M, Ohashi T, Kubota R, Takeshita K, Shinoda M, Inden Y, Kanayama H, Murohara T.
  • Journal Title: 10.1093/ndt/gft233. Volume: 29 Issue: 1 Pages: 160-167
  • DOI: 10.1093/ndt/gft233
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adiponectin modulates oxidative stress-induced autophagy in cardiomyocytes. (2013)
  • Author(s): Essick EE, Wilson RM, Pimentel DR, Shimano M, Baid S, Ouchi N, Sam F.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8 Issue: 7 Pages: 686-697
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068697
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cystatin C as a predictor of mortality and cardiovascular morbidity after cardiac resynchronization therapy. (2013)
  • Author(s): Yamamoto T, Shimano M, Inden Y, Miyata S, Inoue Y, Yoshida N, Tsuji Y, Hirai M, Murohara T.
  • Journal Title: Circ J. Volume: 77 Pages: 2751-2756
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms with clinical implications for atrial fibrillation-associated remodeling: cathepsin K expression, regulation, and therapeutic target and biomarker. (2013)
  • Author(s): Fujita M, Cheng XW, Inden Y, Shimano M, Yoshida N, Inoue A, Yamamoto T, Takeshita K, Kyo S, Taguchi N, Shi GP, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T.
  • Journal Title: J Am Heart Assoc. Volume: 2 Issue: 6
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000503
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiokines: recent progress in elucidating the cardiac secretome. (2012)
  • Author(s): Shimano M, Ouchi N, Walsh K.
  • Journal Title: Circulation Volume: 126 Issue: 21
  • DOI: 10.1161/circulationaha.112.150656
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Follistatin-like 3 mediates paracrine fibroblast activation by cardiomyocytes. (2012)
  • Author(s): Panse KD, Felkin LE, López-Olañeta MM, Gómez-Salinero J, Villalba M, Muñoz L, Nakamura K, Shimano M, Walsh K, Barton PJ, Rosenthal N, Lara-Pezzi E.
  • Journal Title: J Cardiovasc Transl Res. Volume: 5 Issue: 6 Pages: 814-26
  • DOI: 10.1007/s12265-012-9400-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of follistatin-like 1 by expression cloning as an activator of the growth differentiation factor 15 gene and a prognostic biomarker in acute coronary syndrome. (2012)
  • Author(s): Widera C, Giannitsis E, Kempf T, Korf-Klingebiel M, Fiedler B, Sharma S, Katus HA, Asaumi Y, Shimano M, Walsh K, Wollert KC.
  • Journal Title: Clin Chem. Volume: 58 Issue: 8 Pages: 1233-41
  • DOI: 10.1373/clinchem.2012.182816
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiac myocyte follistatin-like 1 functions to attenuate hypertrophy following pressure overload. (2011)
  • Author(s): Shimano M, Ouchi N, Nakamura K, van Wijk B, Ohashi K, Asaumi Y, Higuchi A, Pimentel DR, Sam F, Murohara T, van den Hoff MJ, Walsh K.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 108
  • Peer Reviewed