上皮間葉転換を誘導する分子スイッチ群の同定とその機能解析

• Project/Area Number: 23890035
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 櫻井 浩平 東京大学, 医科学研究所, 助教 (10608756)
• Project Period (FY): 2011-08-24 – 2013-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2012: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2011: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 上皮間葉転換 / microRNA / SWI/SNF複合体 / エピジェネティクス / 分子スイッチ

Research Abstract

本研究は、炎症性サイトカインにより、転写因子AP-1、NF-κBや、クロマチンリモデリング因子SWI/SNF複合体等を介してその発現がエピジェネティカルに変動するmicroRNAに注目し、発がん過程やEMT(Epithelial Mesenchymal Transition:上皮間葉転換)において分子スイッチとして働く因子群を同定し、これらが形成する制御ネットワークを明らかにして新たな治療標的を同定することを目指す。長期的なTNFα刺激によってEMTを起こした乳腺上皮細胞MCF10AのRNAを用いてmicroRNAの発現変動をmicroarrayによって網羅的に解析したところ、miR-21の発現が4倍以上上昇しており、Real-time PCRによってもこの確認を行った。miR-21は、がん部で発現が上昇する代表的なmicroRNAであり、がんの進展に大きく寄与することが知られている。TNFα刺激によって活性化されたAP-1、NF-κB等が、miR-21遺伝子の転写を引き起こしたと考えられる。さらに、このときmiR-21の標的遺伝子の1つであるPDCD4タンパクの発現が低下することがWestern blottingによって明らかとなったが、PDCD4のmRNAの発現は低下していなかった。従って、発現が上昇したmiR-21によって、PDCD4の転写後抑制が起こっていると予想される。miR-21の発現上昇とPDCD4の発現低下がMCF10A細胞のEMTに関与する可能性が考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Double Plant Homeodomain (PHD) finger proteins DPF3a and -3b are required as transcriptional co-activators in SWI/SNF complex-dependent activation of NF-κB RelA/p50 heterodimer (2012)
  • Author(s): Ishizaka Aya, et.al.
  • Journal Title: Journal of biological chemistry Volume: 287 Pages: 11924-11933
  • Peer Reviewed