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中枢神経系プロテイノパチー発症機構の統合的解明

Research Project

Project/Area Number 23H00394
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

富田 泰輔  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (30292957)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 木村 妙子  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (60748820)
堀 由起子  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80610683)
高鳥 翔  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80624361)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2027-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2025)
Budget Amount *help
¥46,930,000 (Direct Cost: ¥36,100,000、Indirect Cost: ¥10,830,000)
Fiscal Year 2025: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Fiscal Year 2024: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,780,000 (Direct Cost: ¥10,600,000、Indirect Cost: ¥3,180,000)
Keywords認知症 / ストレス応答 / 機能連関 / 神経変性 / グリア細胞 / 細胞連関
Outline of Research at the Start

アルツハイマー病を始めとする認知症の発症メカニズムとして脳内に異常に凝集したタンパク質の蓄積が原因と考えられている。しかしこのタンパク質蓄積の後に続く、どのようなプロセスが神経変性を導いているかについては不明である。本研究においてはそのメカニズムの解明により、新たな予防、治療、診断法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)を始めとする神経変性疾患は、病因タンパク質の異常凝集と蓄積をトリガーとする、中枢性プロテイノパチーとしての神経変性疾患という認識が確立した。本研究では、この中枢神経系におけるプロテイノパチーにより引き起こされる細胞レベルのストレス応答が、どのように「脳内細胞連関」に影響を与えるのか、その破綻による疾病発症メカニズムの解明を行うことを目的としている。当該年度においては培養細胞と遺伝子改変マウスを用いてこれらの研究を進めた。
まず培養細胞を用いたスクリーニングにより病因タンパク質の凝集や毒性に関わる遺伝子群の探索を行い、タウについては糖鎖修飾関連因子、特にケラタン硫酸生合成経路やそのコアタンパクが細胞内タウ凝集体の安定性に関わることを見出した。また細胞外にタウが放出されるメカニズムに関わる分子としてARF6およびCD22を同定した。更に細胞外タウが神経毒性を発揮するメカニズムにミクログリアにおけるRab10が重要であることを見出した。一方、家族性PD原因遺伝子LRRK2が細胞内Rabタンパクのリン酸化を介して様々な膜輸送に関わることや、リソソーム機能を制御していることを明らかとした。
遺伝子改変マウスによる細胞内連関破綻の解析については、ミクログリアにおけるアミロイドβ受容体の一つであるTREM2がアミロイド斑に集簇するする機構に必要であること、そのシグナルメカニズムとしてINPP5Dが関わっていることを見出し、さらにINPP5Dの下流にAKTリン酸化が関わっていることを明らかとした。また脳内アミロイドβ蓄積バイオマーカーとなるAPP669-711の産生メカニズムを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当該年度において当初の計画通り、培養細胞うおよび遺伝子改変マウスを用いてプロテイノパチーに関わるメカニズムについて順調に解析が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

培養細胞モデルを用いたプロテイノパチーモデルから、これまで進めてきた凝集、蓄積に関わるメカニズムに関連する遺伝子を複数同定できた。加えて、凝集細胞内タンパク放出系やミクログリア依存性神経変性モデルの確立にも成功し、その利用も勧めつつある。これらの遺伝子についてはすでに確立している遺伝子改変AD/PDモデルマウスを利用してその影響を検討するほか、新たな遺伝子改変モデルの樹立を行い、多角的な観点からプロテイノパチーにおける細胞連関を明らかにしていく。

Report

(2 results)
  • 2023 Comments on the Screening Results   Annual Research Report
  • Research Products

    (98 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (5 results) Journal Article (18 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 18 results,  Open Access: 17 results) Presentation (72 results) (of which Int'l Joint Research: 19 results,  Invited: 24 results) Book (2 results) Remarks (1 results)

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    • URL

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      Volume: 1423 Pages: 289-301

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      10.1007/978-3-031-31978-5_30

    • ISBN
      9783031319778, 9783031319785
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      Volume: 158 Issue: 1 Pages: 21-25

    • DOI

      10.1254/fpj.22081

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      0015-5691, 1347-8397
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      Volume: 15 Pages: 1098034-1098034

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    • Author(s)
      Taisuke Tomita
    • Organizer
      AAIC2023
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model.2023

    • Author(s)
      Taisuke Tomita
    • Organizer
      ISN-ESN meeting
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identification of novel regulators of structure-specific α-synuclein aggregation by genome wide screening using the CRISPR/Cas9 system2023

    • Author(s)
      Ikumi Tomizawa, Yung-Wen Chiu, Tatsuo Mano, Maiko Ono, Makoto Higuchi, Tatsuo Toda, Atsushi Iwata, Yukiko Hori, Taisuke Tomita
    • Organizer
      Neuroscience 2023
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comprehensive proximal proteins identification and functional analysis of the Parkinson disease risk gene product Rab29.2023

    • Author(s)
      Lejia Xu, Genta Ito, Taisuke Tomita
    • Organizer
      Neuroscience 2023
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Screening for the regulators of tau secretion.2023

    • Author(s)
      Haruaki Sato, Kensaku Kasuga, Noriko Isoo, Toshihiro Hayashi, Yukiko Hori, Takeshi Ikeuchi, Taisuke Tomita
    • Organizer
      Neuroscience 2023
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Regulation of intracellular lysosomal positioning by LRRK2.2023

    • Author(s)
      Kyohei Ito, Miho Araki, Yuta Katai, Yuki Nishimura, Sota Imotani, Haruki Inoue, Genta Ito, Taisuke Tomita
    • Organizer
      Neuroscience 2023
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Elucidating the Pathological Roles of INPP5D in Alzheimer Disease.2023

    • Author(s)
      Sho Takatori, Akihiro Iguchi, Genta Ito, Yukiko Hori, Junko Sasaki, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Tsuneya Ikezu, Toshiyuki Takai, Takehiko Sasaki, Taisuke Tomita
    • Organizer
      Neuroscience 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Alzheimer disease resilience factor RAB10 regulates extracellular tau uptake and inflammatory responses in microglia.2023

    • Author(s)
      Kai Wang, Shot Takatori, Taisuke Tomita
    • Organizer
      Neuroscience 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Characterization of tau-containing exosomes derived from Neuro2a cells.2023

    • Author(s)
      Noriko Isoo, Kentaro Kawata, Hironori Takagi, Naoyuki Iso-o, Yukiko Hori, Taisuke Tomita,
    • Organizer
      Neuroscience 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] dentification of novel regulators of structure-specific α-synuclein aggregation by genome wide screening using the CRISPR/Cas9 system.2023

    • Author(s)
      Ikumi Tomizawa, Yung-Wen Chiu, Tatsuo Mano, Maiko Ono, Makoto Higuchi, Tatsuo Toda, Atsushi Iwata, Yukiko Hori, Taisuke Tomita
    • Organizer
      Young researdher presentation at Mayo
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] AAアミロイドーシス治療を目指した光酸素化法の検証2023

    • Author(s)
      浅井秀一朗、渡邊謙一、相馬洋平、金井求、堀由起子、富田泰輔
    • Organizer
      2023年度日本生化学会関東支部例会
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  • [Presentation] アルツハイマー病血漿バイオマーカー分子APP669 711 産生機構の解析2023

    • Author(s)
      小林穗乃可、横山雅シャラ、金子直樹、内藤寛貴、関谷禎規、池村健太郎、Gabriel Opoku、廣畑聡、岩本慎一、田中耕一、富田泰輔
    • Organizer
      2023年度日本生化学会関東支部例会
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  • [Presentation] 酸素化触媒による凝集タウ除去機構の解析2023

    • Author(s)
      中川葉奈子、鈴木崇允、澤崎鷹、相馬洋平、金井求、堀由起子、富田泰輔
    • Organizer
      2023年度日本生化学会関東支部例会
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  • [Presentation] CRISPR/Cas9システムを用いた新規タウ凝集関連因子の探索2023

    • Author(s)
      内藤玄、海老沼五百理、Chiu Yung Wen、小野麻衣子、樋口真人、堀由起子、富田泰輔
    • Organizer
      2023年度日本生化学会関東支部例会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] AAV-PHP.eB 発現系を用いたタウオパチーモデルマウスの作製2023

    • Author(s)
      巽理紗、高鳥翔、木村妙子、富田泰輔
    • Organizer
      2023年度日本生化学会関東支部例会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内凝集タウに対する光酸素化の薬効の評価2023

    • Author(s)
      栗山摩衣、鈴木崇允、澤崎鷹、相馬洋平、金井求、堀由起子、富田泰輔
    • Organizer
      2023年度日本生化学会関東支部例会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] アルツハイマー病病態進行を制御する脳内炎症システムの理解2023

    • Author(s)
      富田泰輔
    • Organizer
      2×7(ツーバイセブン)技術交流会
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  • [Presentation] 繊毛病関連タンパク質HYLS1による中心小体微小管の高次構造化2023

    • Author(s)
      竹田穣、知念拓実、本田俊之介、高鳥翔、富田泰輔、畠星治、北川大樹
    • Organizer
      BIOUT
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  • [Presentation] パーキンソン病原因遺伝子LRRK2が引き起こすリソソーム局在変化2023

    • Author(s)
      伊藤恭平、荒木美保、伊藤弦太、富田泰輔
    • Organizer
      BIOUT
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  • [Presentation] 細胞内温度勾配によるTDP-43凝縮体形成機構の解析2023

    • Author(s)
      山根大典、寳田雅治、岡部弘基、須藤優喜、船津高志、堀由起子、富田泰輔
    • Organizer
      BIOUT
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  • [Presentation] Soluble form of the APP fragment, sAPPβ, positively regulates tau secretion2023

    • Author(s)
      佐藤玄謙、春日健作、磯尾紀子、林俊宏、堀由起子、池内健、富田泰輔
    • Organizer
      BIOUT
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  • [Presentation] The role of two AD risk gene, TREM2 and INPP5D, in fibrillar Amyloid-β uptake in microglia2023

    • Author(s)
      惠谷隼、王文博、高鳥翔、井口明優、富田泰輔
    • Organizer
      BIOUT
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  • [Presentation] アルツハイマー病治療標的としてのミクログリア生存性回復因子の網羅的探索2023

    • Author(s)
      加藤由真、高鳥翔、富田泰輔
    • Organizer
      BIOUT
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  • [Presentation] Identification of the disease specific regulators of α-synuclein aggregation2023

    • Author(s)
      富澤郁美、邱詠文、間野達雄、小野麻衣子、樋口真人、戸田達史、岩田淳、堀由起子、富田泰輔
    • Organizer
      BIOUT
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  • [Presentation] アストロサイト由来新規アミロイドβ分解酵素KLK7の発現制御機構の解明2023

    • Author(s)
      宋家禎、須藤優喜、富田泰輔
    • Organizer
      BIOUT
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  • [Presentation] 加齢依存的に凝集するタンパク質の探索とその生理的意義の解明2023

    • Author(s)
      渡邊綾香、平山尚志郎、小湊樹、高鳥翔、Varela Juan A.、富田泰輔、村田茂穂
    • Organizer
      BIOUT
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  • [Presentation] PHFタウ線維in vivo再構成モデルの確立2023

    • Author(s)
      鹿野真吏亜、木村妙子、富田泰輔
    • Organizer
      タウ研究会
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  • [Presentation] アルツハイマー病におけるAβ・タウ蓄積を模倣した新規マウスモデルの確立と遺伝学的危険因子への介入研究2023

    • Author(s)
      赤堀愛果、高鳥翔、富田泰輔
    • Organizer
      タウ研究会
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  • [Presentation] 自閉症モデルマウスにおけるシナプス形成異常関連分子Lingo2の代謝機構解析2023

    • Author(s)
      富田泰輔、吉田文明、熊詩若、高鳥翔、伊藤弦太
    • Organizer
      第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
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  • [Presentation] AAアミロイドーシス治療を目指した光酸素化法の検証2023

    • Author(s)
      浅井秀一郎、渡邊謙一、相馬洋平、金井求、堀由起子、富田泰輔
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      第10回アミロイドーシス学会学術集会
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  • [Presentation] GPR34選択的アゴニストはミクログリアにおけるアミロイドβ線維の貪食を促進する2023

    • Author(s)
      惠谷隼、高鳥翔、近江純平、青木淳賢、大和田智彦、渡部博貴、岡野栄之、富田泰輔
    • Organizer
      第96回日本生化学大会
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  • [Presentation] 迅速かつ簡便にtau凝集を誘導できるタウオパチーモデルマウスの樹立2023

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      巽理紗、高鳥翔、木村妙子、富田泰輔
    • Organizer
      第96回日本生化学大会
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  • [Presentation] タウオパチー治療を志向した非侵襲的光酸素化法の開発2023

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      堀由起子、相馬洋平、樋口真人、金井求、富田泰輔
    • Organizer
      第96回日本生化学大会
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  • [Presentation] 繊毛病タンパク質HYLS1による中心小体三連微小管構造の形成促進メカニズム2023

    • Author(s)
      竹田穣、知念拓実、本田俊之介、高鳥翔、奥田祥太郎、富田泰輔、畠星治、北川大樹
    • Organizer
      第96回日本生化学大会
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  • [Presentation] 加齢とともに凝集するタンパク質の探索とその生理的意義の解明2023

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      渡邊綾香、平山尚志郎、小湊樹、高鳥翔、Varela Juan A.、富田泰輔、村田茂穂
    • Organizer
      第96回日本生化学大会
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  • [Presentation] プレセニリン1欠損/変異はACEのAβ42変換活性を阻害する2023

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      鄒鶤、高原、孫陽、イスラム サデクル、中村知寿、富田泰輔、道川誠
    • Organizer
      第96回日本生化学大会
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  • [Presentation] Rab12のヌクレオチド結合状態がLRRK2によるリン酸化と二次構造に与える影響の解析2023

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      伊藤弦太、富田泰輔、楯直子
    • Organizer
      第96回日本生化学大会
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  • [Presentation] アルツハイマー病血漿バイオマーカー分子APP669-711産生機構の解析2023

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      小林穗乃可、横山雅シャラ、金子直樹、内藤寛貴、関谷禎規、池村健太郎、Gabriel Opoku、廣畑聡、岩本慎一、田中耕一、富田泰輔
    • Organizer
      第42回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] タウタンパク質の凝集への塩添加効果2023

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      高橋知未、山根大典、巽理紗、堀由起子、富田泰輔、栗田玲
    • Organizer
      第42回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] 細胞内凝集タウに対する光酸素化の薬効の評価2023

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      栗山摩衣、鈴木崇允、澤崎鷹、相馬洋平、金井求、堀由起子、富田泰輔
    • Organizer
      第42回日本認知症学会学術集会
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      木村妙子、鈴掛雅美、橋本雅史、久永眞一、富田泰輔、長谷川成人
    • Organizer
      第42回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] Pathological roles of microglial phosphatase INPP5D in Alzheimer disease2023

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      Chu Yung-Ning、井口明優、高鳥翔、富田泰輔
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      第42回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] AAアミロイドーシス治療を目指した光酸素化法の検証2023

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      堀由起子、浅井秀一郎、渡邊謙一、相馬洋平、金井求、富田泰輔
    • Organizer
      第42回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] ミクログリアによるアミロイドβ貪食の分子機構とその制御2023

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      高鳥翔、惠谷隼、近江純平、斉藤貴志、西道隆臣、高井俊行、大和田智彦、青木淳賢、富田泰輔
    • Organizer
      第42回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] 光酸素化触媒による凝集タウ除去機構の解析2023

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    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] CRISPR/Cas9システムを用いた新規タウ凝集関連因子の探索2023

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      内藤玄、海老沼五百理、邱詠文、小野麻衣子、樋口真人、堀由起子、富田泰輔
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      第46回日本分子生物学会年会
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      堀由起子、相馬洋平、樋口真人、金井求、富田泰輔
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      栗山摩衣、鈴木崇允、澤崎鷹、相馬洋平、金井求、堀由起子、富田泰輔
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      第46回日本神経組織培養研究会
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    • Author(s)
      富田泰輔
    • Total Pages
      304
    • Publisher
      ニュートンプレス
    • ISBN
      9784315527377
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  • [Book] 分子細胞生物学2023

    • Author(s)
      Lodish, Harvey F., Berk, Arnold, Kaiser, Chris, Krieger, Monty, Bretscher, Anthony, Ploegh, Hidde L., Martin, Kelsey C., Yaffe, Michael B., Amon, Angelika, 岩井, 佳子, 上村, 慎治, 北川, 大樹, 齋藤, 康太, 坪井, 貴司, 富田, 泰輔, 名黒, 功, 仁科, 博史, 宮澤, 恵二, 山本, 啓一, 若林, 憲一, 堅田, 利明, 須藤, 和夫
    • Total Pages
      1074
    • Publisher
      東京化学同人
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  • [Remarks] 研究室ウェブサイト

    • URL

      https://neuropsc.f.u-tokyo.ac.jp/

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Published: 2023-04-13   Modified: 2025-06-20  

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