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Regulation of maintenance and activation of unconventional T cells

Research Project

Project/Area Number 23H00403
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
Research InstitutionThe University of Osaka

Principal Investigator

山崎 晶  大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2025)
Budget Amount *help
¥47,190,000 (Direct Cost: ¥36,300,000、Indirect Cost: ¥10,890,000)
Fiscal Year 2025: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000)
Fiscal Year 2024: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000)
Fiscal Year 2023: ¥18,070,000 (Direct Cost: ¥13,900,000、Indirect Cost: ¥4,170,000)
Keywords免疫学 / 自己抗原 / 自然免疫受容体 / 自然免疫型T細胞 / T細胞受容体 / T細胞抗原受容体 / 抗原 / 脂質 / 代謝物 / MAIT細胞 / MR1
Outline of Research at the Start

自然免疫と獲得免疫は異物の排除を担う免疫応答の両輪である。両者を橋渡しする細胞集団として、中間的な役割を担うunconventional(自然免疫型)T細胞が存在する。病原体特有の非タンパク性抗原(脂質や代謝物)を偏ったT細胞受容体で認識し、迅速に応答する戦略は自然免疫におけるパターン認識受容体に近い。ところが、conventional(通常)T細胞と異なり、自然免疫型T細胞の分化・維持機構の理解は遅れており、selecting(選択)リガンドの実体も不明である。本研究では、自然免疫型T細胞の分化・局在・維持を司る分子機構と炎症性疾患との関わりを明らかにすることを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

自然免疫と獲得免疫は異物の排除を担う免疫応答の両輪である。両者を橋渡しする細胞集団として、中間的な役割を担う自然免疫型T細胞が存在する。病原体特有の非タンパク性抗原(脂質や代謝物)を偏ったT細胞受容体で認識し、迅速に応答する戦略は自然免疫におけるパターン認識受容体に近い。ところが、古典的T細胞と異なり、自然免疫型T細胞の分化・維持機構の理解は遅れている。自然免疫型T細胞サブセットのひとつであるMucosal-associated invariant T (MAIT) 細胞は、病原菌に特有のリボフラビン代謝物を抗原として認識し、感染防御に寄与することが知られているが、自己由来の抗原は不明であった。自己抗原が存在すれば、分化のみならず、末梢における維持や組織常在性を規定する可能性も想定される。
我々は最近、独自の抗原探索プラットフォームを用いて、MAIT細胞の初めての自己抗原として硫酸化胆汁酸(Cholic acid 7-sulfate, CA7S)を同定した。CA7Sは、胆汁酸化合物コール酸(Cholic acid, CA)の硫酸基付加によって生合成される。胆汁酸の硫酸化はこれまで、その両親媒性膜毒性を中和して排泄を促す、いわば「廃棄物処理」の過程と考えられており、積極的な役割は想定されていなかった。捨てられるべき対象を免疫系に再利用する効率的な生体システムの存在も示唆される。本研究では、新たな抗原認識分子基盤の観点から、MAIT 細胞の分化・維持・局在・機能分化、並びに疾患との関わりを明らかにすることを目的とした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CA7Sは、肝臓において宿主酵素Sulfotransferase2a (Sult2a)によって生合成される。Sult2aは、マウスにおいては8つの類似するサブタイプがクラスターを形成するため、これらを全て欠損するマウスをCRISPR/Cas9システムを用いて樹立した。このマウスは見かけ正常であったが、胆汁酸化合物の中でもCA7Sのみが減少していることを確認した。そこで胸腺のMAIT細胞を解析したところ、その数は顕著に減少していた。さらに、分化段階やMAIT1/17サブセット分化もまた障害されていたことから、本自己抗原がMAIT細胞の胸腺分化に重要なTCRシグナルを与えていることが示唆された。
CA7Sは、ヒトMAIT細胞にも認識される。ヒト末梢血を細菌抗原とCA7Sで刺激しその反応性を検討した。CA7Sは、細菌抗原で誘導されるMAIT細胞の増殖を誘導しなかったものの、生存を延長させる傾向が認められた。実際、single cell RNA-sequencing解析により、CA7Sに応答したMAIT細胞が、細菌抗原刺激とは全く異なる遺伝子発現プロファイルを示すことが明らかとなった。CA7Sは、炎症性応答を誘導する細菌抗原とは対照的に、恒常性維持や損傷治癒応答に関わる遺伝子を誘導していた。これらの結果により、自己抗原CA7Sは、細菌抗原とは質的に異なるシグナルを誘導し、胸腺分化のみならず、末梢での恒常性維持や組織修復にも機能することがわかってきた。

Strategy for Future Research Activity

ヒトにおいてMAIT細胞が最も豊富な臓器は肝臓である。とりわけ胆管に隣接する類洞と呼ばれる毛細血管内に豊富に存在する。胆汁酸化合物CA7Sは胆管内に高濃度で存在することから、MAIT細胞の局在や組織内での維持を司っている可能性が考えられる。肝臓MAIT細胞は循環血液中よりもT細胞活性化マーカーの発現が高いことが報告されており、肝臓MAIT細胞に対するCA7Sの影響が想定される。実際、Sult2a欠損マウスの肝臓MAIT細胞において、MAIT細胞のアイデンティティを特徴づける遺伝子発現が抑制されていた。末梢MAIT細胞の維持生存・機能獲得における自己抗原の影響をsingle cell TCR-RNA-sequencing及びマウス遺伝学を用いて検討する。
臨床的には、自己免疫疾患への寄与が示唆される。とりわけ胆汁鬱滞を伴う原因不明の自己免疫疾患である原発性胆汁性胆管炎(PBC)及び原発性硬化性胆管炎(PSC)において、MAIT細胞数の増加や活性化異常が報告されている。これらの疾患において硫酸化胆汁酸もまた増加することから、MAIT細胞による異常な抗原認識が疾患の発症・増悪に寄与していることが想定される。実際、これらの患者胆汁そのものがMAIT細胞を活性化することも近年報告された。胆汁酸抗原の病態への寄与とそのメカニズムの解明を目的として、患者検体を用いてMAIT 細胞活性化画分の特定、活性画分の定量及び臨床症状との関連を明らかにする。現在国内外の医療機関と連携し、臨床サンプルを用いた検証を進めている。

Report

(2 results)
  • 2023 Comments on the Screening Results   Annual Research Report
  • Research Products

    (29 results)

All 2024 2023

All Journal Article (17 results) (of which Int'l Joint Research: 9 results,  Peer Reviewed: 17 results,  Open Access: 5 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Invited: 10 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Myeloid C-type lectin receptors in innate immune recognition2024

    • Author(s)
      Reis E Sousa C, Yamasaki S, Brown GD
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 57(4) Issue: 4 Pages: 00-717

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2024.03.005

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Chimeric NOD2 Mincle Agonists as Vaccine Adjuvants2024

    • Author(s)
      Dangerfield EM, Ishizuka S, Kodar K, Yamasaki S, Timmer MSM, Stocker BL
    • Journal Title

      J Med Chem.

      Volume: 67(7) Issue: 7 Pages: 5373-5390

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.3c01840

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Crystal structure of the complex of CLEC12A and an antibody that interferes with binding of diverse ligands2024

    • Author(s)
      Mori S, Nagae M, Yamasaki S
    • Journal Title

      Int Immunol.

      Volume: 36(6) Issue: 6 Pages: 279-290

    • DOI

      10.1093/intimm/dxae006

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  • [Journal Article] Self-recognition through Dectin-1 exacerbates liver inflammation2024

    • Author(s)
      Torigoe S, Lowman DW, Sugiki T, Williams DL, Yamasaki S
    • Journal Title

      Genes Cells

      Volume: 29(4) Issue: 4 Pages: 316-327

    • DOI

      10.1111/gtc.13106

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Sulfated bile acid is a host-derived ligand for MAIT cells.2024

    • Author(s)
      Ito E, Inuki S, Izumi Y, Takahashi M, Dambayashi Y, Ciacchi L, Awad W, Takeyama A, Shibata K, Mori S, Mak JYW, Fairlie DP, Bamba T, Ishikawa E, Nagae M, Rossjohn J, Yamasaki S*.
    • Journal Title

      Science Immunology

      Volume: 9(91) Issue: 91 Pages: 100492-100492

    • DOI

      10.1126/sciimmunol.ade6924

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Fungal chitin-binding glycoprotein induces Dectin-2-mediated allergic airway inflammation synergistically with chitin2024

    • Author(s)
      Muraosa Yasunori、Hino Yutaro、Takatsuka Shogo、Watanabe Akira、Sakaida Emiko、Saijo Shinobu、Miyazaki Yoshitsugu、Yamasaki Sho、Kamei Katsuhiko
    • Journal Title

      PLOS Pathogens

      Volume: 20 Issue: 1 Pages: 1011878-1011878

    • DOI

      10.1371/journal.ppat.1011878

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Single-cell analysis for identification of T-cell clonotypes associated with IgG4 production of autoimmune pancreatitis2024

    • Author(s)
      Shibata Kensuke、Fujimori Nao、Oono Takamasa、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Sonoda Koh-Hei、Ogawa Yoshihiro、Yamasaki Sho
    • Journal Title

      Gastroenterology Report

      Volume: 11

    • DOI

      10.1093/gastro/goad071

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Intranasal immunization with an RBD-hemagglutinin fusion protein harnesses preexisting immunity to enhance antigen-specific responses2023

    • Author(s)
      Kawai Atsushi、Tokunoh Nagisa、Kawahara Eigo、Tamiya Shigeyuki、Okamura Shinya、Ono Chikako、Anindita Jessica、Tanaka Hiroki、Akita Hidetaka、Yamasaki Sho、Kunisawa Jun、Okamoto Toru、Matsuura Yoshiharu、Hirai Toshiro、Yoshioka Yasuo
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 133 Issue: 23 Pages: 1-15

    • DOI

      10.1172/jci166827

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  • [Journal Article] Establishment of an MR1 Presentation Reporter Screening System and Identification of Phenylpropanoid Derivatives as MR1 Ligands2023

    • Author(s)
      Matsuoka Takuro、Hattori Akira、Oishi Shinya、Araki Mitsugu、Ma Biao、Fujii Toshiki、Arichi Norihito、Okuno Yasushi、Kakeya Hideaki、Yamasaki Sho、Ohno Hiroaki、Inuki Shinsuke
    • Journal Title

      Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 66 Issue: 17 Pages: 12520-12535

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.3c01122

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Archaeal glycerolipids are recognized by C-type lectin receptor Mincle.2023

    • Author(s)
      Oka S, Watanabe M, Ito E, Takeyama A, Matsuoka T, Takahashi M, Izumi Y, Arichi N, Ohno H*, Yamasaki S*, Inuki S*.
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society

      Volume: 145(33) Issue: 33 Pages: 18538-18548

    • DOI

      10.1021/jacs.3c05473

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PGL-III, a Rare Intermediate of <i>Mycobacterium leprae</i> Phenolic Glycolipid Biosynthesis, Is a Potent Mincle Ligand2023

    • Author(s)
      Ishizuka Shigenari、van Dijk J. Hessel M.、Kawakita Tomomi、Miyamoto Yuji、Maeda Yumi、Goto Masamichi、Le Calvez Guillaume、Groot L. Melanie、Witte Martin D.、Minnaard Adriaan J.、van der Marel Gijsbert A.、Ato Manabu、Nagae Masamichi、Cod?e Jeroen D. C.、Yamasaki Sho
    • Journal Title

      ACS Central Science

      Volume: 9 Issue: 7 Pages: 1388-1399

    • DOI

      10.1021/acscentsci.3c00040

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Structural basis for plastic glycolipid recognition of the C-type lectin Mincle2023

    • Author(s)
      Furukawa Atsushi、Shuchi Yusuke、Wang Jiaqi、Guillen-Poza Pablo Adrian、Ishizuka Shigenari、Kagoshima Misuzu、Ikeno Risa、Kumeta Hiroyuki、Yamasaki Sho、Matsumaru Takanori、Saitoh Takashi、Maenaka Katsumi
    • Journal Title

      Structure

      Volume: 31 Issue: 9 Pages: 1077-1085

    • DOI

      10.1016/j.str.2023.05.018

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Host-pathogen interactions in nontuberculous mycobacterial infections2023

    • Author(s)
      Lore NI, Yamasaki S, Simmonds RE, Jo EK
    • Journal Title

      Front Immunol.

      Volume: 14 Pages: 1201159-1201159

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1201159

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Aryl-functionalised α,α'-Trehalose 6,6'-Glycolipid Induces Mincle-independent Pyroptotic Cell Death2023

    • Author(s)
      Kodar K, Dangerfield EM, Foster AJ, Forsythe D, Ishizuka S, McConnell MJ, Yamasaki S, Timmer MSM, Stocker BL
    • Journal Title

      Inflammation

      Volume: 46(4) Issue: 4 Pages: 1365-1380

    • DOI

      10.1007/s10753-023-01814-5

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] COVID-19 relapse associated with SARS-CoV-2 evasion from CD4+ T-cell recognition in an agammaglobulinemia patient.2023

    • Author(s)
      Morita R, Kubota-Koketsu R, Lu X, Sasaki T, Nakayama EE, Liu YC, Okuzaki D, Motooka D, Wing JB, Fujikawa Y, Ichida Y, Amo K, Goto T, Hara J, Shirano M, Yamasaki S, Shioda T.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 26(5) Issue: 5 Pages: 106685-106685

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.106685

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  • [Journal Article] Ligand‐Controlled Stereoselective Synthesis and Biological Activity of 2‐Exomethylene Pseudo‐glycoconjugates: Discovery of Mincle‐Selective Ligands2023

    • Author(s)
      Ikazaki Takahiro、Ishikawa Eri、Tamashima Hiroto、Akiyama Hisako、Kimuro Yusuke、Yoritate Makoto、Matoba Hiroaki、Imamura Akihiro、Ishida Hideharu、Yamasaki Sho、Hirai Go
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: e202302569 Issue: 22

    • DOI

      10.1002/anie.202302569

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 6-C-Linked trehalose glycolipids signal through Mincle and exhibit potent adjuvant activity2023

    • Author(s)
      Thathsaranie P. Manthrirathna M.A.、Kodar Kristel、Ishizuka Shigenari、Dangerfield Emma M.、Xiuyuan Lu、Yamasaki Sho、Stocker Bridget L.、S. M. Timmer Mattie
    • Journal Title

      Bioorganic Chemistry

      Volume: 133 Pages: 106345-106345

    • DOI

      10.1016/j.bioorg.2023.106345

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  • [Presentation] Recognition of host-derived metabolites through unconventional T cells2023

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      山﨑晶
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      山﨑晶
    • Organizer
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      山﨑晶
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      山﨑晶
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  • [Presentation] Self-referential immune perception through C- type lectin receptors2023

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      山﨑晶
    • Organizer
      The 6th International GRK Symposium
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  • [Presentation] Immune responses against infection(感染に対抗するからだのしくみ)2023

    • Author(s)
      山﨑晶
    • Organizer
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  • [Presentation] 疾患におけるヒトT細胞クロノタイプ解析2023

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      山﨑晶
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      第72回日本アレルギー学会学術大会
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  • [Presentation] レクチン受容体を介する異物認識機構2023

    • Author(s)
      山﨑晶
    • Organizer
      第43回阿蘇シンポジウム
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  • [Presentation] Sensing damaged self via C-type lectin receptors2023

    • Author(s)
      山﨑晶
    • Organizer
      日豪Cell Death meeting(Japan and Australia Meeting on Cell Death 2023)
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 糖脂質誘導体を有効成分とするT細胞活性化剤2024

    • Inventor(s)
      山崎 晶/坂井 由葵
    • Industrial Property Rights Holder
      山崎 晶/坂井 由葵
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2024-004685
    • Filing Date
      2024
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] MAIT細胞リガンドの同定のための細胞、および当該細胞を用いる MAIT細胞リガンドのスクリーニング方法2023

    • Inventor(s)
      山﨑 晶/伊東 瑛美
    • Industrial Property Rights Holder
      山﨑 晶/伊東 瑛美
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-186971
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2023 Annual Research Report

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2025-06-20  

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