| Project/Area Number |
23H00403
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | The University of Osaka |
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Principal Investigator |
山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
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| Budget Amount *help |
¥47,190,000 (Direct Cost: ¥36,300,000、Indirect Cost: ¥10,890,000)
Fiscal Year 2025: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000)
Fiscal Year 2024: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000)
Fiscal Year 2023: ¥18,070,000 (Direct Cost: ¥13,900,000、Indirect Cost: ¥4,170,000)
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| Keywords | 免疫学 / 自己抗原 / 自然免疫受容体 / 自然免疫型T細胞 / T細胞受容体 / MAIT細胞 / MR1 / T細胞抗原受容体 / 抗原 / 脂質 / 代謝物 |
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| Outline of Research at the Start |
自然免疫と獲得免疫は異物の排除を担う免疫応答の両輪である。両者を橋渡しする細胞集団として、中間的な役割を担うunconventional（自然免疫型）T細胞が存在する。病原体特有の非タンパク性抗原（脂質や代謝物）を偏ったT細胞受容体で認識し、迅速に応答する戦略は自然免疫におけるパターン認識受容体に近い。ところが、conventional（通常）T細胞と異なり、自然免疫型T細胞の分化・維持機構の理解は遅れており、selecting（選択）リガンドの実体も不明である。本研究では、自然免疫型T細胞の分化・局在・維持を司る分子機構と炎症性疾患との関わりを明らかにすることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
MAIT細胞は、細菌のリボフラビン代謝産物を活性化抗原として認識する自然免疫様T細胞である。MAIT細胞は組織内に存在するが、宿主組織由来の抗原が存在するかどうかは不明である。
我々は、硫酸化胆汁酸であるcholic acid 7 sulfate（CA7S）が非古典的MHCクラスIタンパク質MR1と結合し、MAIT細胞に認識されることを見出した。CA7Sの合成を担う硫酸転移酵素2aファミリー（Sult2a1-8）の欠損マウスを作成したところ、胸腺MAIT細胞分化が顕著に障害された。さらに、CA7Sの認識はMAIT細胞の生存と組織修復遺伝子の発現を誘導した。以上の結果から、CA7SはMAIT細胞の内因性抗原であり、その分化と機能に重要であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
MR1とCA7Sの複合体結晶構造の決定に成功した。既知リガンドとの複合体との間には類似点と著しい相違点があり、MR1がこれまで予想されていたよりもはるかに多様な代謝物を提示できることが示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
MR1に結合するさらに新規の内因性代謝産物を同定した。本代謝産物の提示の意義、MAIT細胞分化、機能への影響、代謝性疾患との関連について引き続き生化学的、細胞生物学的、個体レベルでの解析を遂行する。
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