転写後制御機構の観点からみる造血異常と治療応用

Research Project

Project/Area Number	23H00430
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
Research Institution	Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe
Principal Investigator	井上大地公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(副センター長・部長クラス) (80735746)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2028-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥46,670,000 (Direct Cost: ¥35,900,000、Indirect Cost: ¥10,770,000) Fiscal Year 2024: ¥13,910,000 (Direct Cost: ¥10,700,000、Indirect Cost: ¥3,210,000) Fiscal Year 2023: ¥10,530,000 (Direct Cost: ¥8,100,000、Indirect Cost: ¥2,430,000)
Keywords	白血病 / 造血幹細胞 / 転写後制御 / RNAメチル化 / 細胞死 / セレノプロテイン / フェロトーシス / RNA輸送 / RNAスプライシング / 急性骨髄性白血病
Outline of Research at the Start	造血幹細胞を異常たらしめる転写後レベルでの変化や歪みは解明されるべき重要な現象であるものの、十分な理解は得られておらず、特に骨髄という多分化・多細胞システムの中での制御機構は不明な点ばかりである。RNAスプライシング、RNAメチル化、RNA輸送、RNA 3'UTR構造を介したアミノ酸リコーディングなど、転写後から翻訳に至る特定の経路に急性骨髄性白血病（AML）細胞が強く依存していることをこれまでに見出してきたが、これらの特性について、新規テクノロジーを用いて生体および分子レベルで捉えることにより、AML治療の新たな可能性を拓くことを目指す。
Outline of Annual Research Achievements	白血病などのがんにおいて、造血幹細胞を異常たらしめる転写後レベルでの変化や歪みは解明されるべき重要な現象であるものの、特に骨髄という多分化・多細胞システムの中での制御機構は未解明な点ばかりである。RNAスプライシング、RNAメチル化、RNA輸送、RNA 3'UTR構造を介したアミノ酸リコーディングなど、転写後から翻訳に至る特定の経路に急性骨髄性白血病（AML）細胞が強く依存していることをこれまでに見出してきたが、これらの特性について、新規テクノロジーを用いて生体および分子レベルで捉えることにより、AML治療の新たな可能性を拓くことを目指す。RNAメチル化としてMETTL16、RNA輸送としてRAE1、アミノ酸リコーディングとしてセレノシステインtRNAに着眼した。これら3つについて造血細胞特異的な条件的ノックアウトマウスを作成し、それぞれが白血病細胞の生存において不可欠であることを生体レベルで確認した。さらに、正常造血幹細胞への影響も詳細に評価し、次年度に向けた基礎的データの集積を行なった。とくに、セレノプロテイン合成破綻モデルでは、細胞系列ごとの挙動の違いやフェロトーシス感受性について、全く新しい知見を得ることができ、論文投稿を予定している。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 1: Research has progressed more than it was originally planned. Reason マウスモデルの開発、正常造血、腫瘍性造血への評価、解析手法の整備、シーケンス解析のフロー確立など順調に推移している。１件は論文投稿中であり、次年度中の発表が期待される。
Strategy for Future Research Activity	(i) 白血病たらしめる転写後制御機構をRNAワイドに評価 (ii) 白血病細胞での抗酸化プロテインヒエラルキーの解析 (iii) 骨髄微小環境が造血幹細胞の転写後制御機構に果たす役割の解明 (iv) 転写後制御異常を利用した治療応用について、当初の計画通り進めていく。