新規消化性潰瘍治療薬ボノプラザンが抗VEGF薬の治療効果に与える影響

• Project/Area Number: 23H05262
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: 3180:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: ANDO Rie 徳島大学, 病院, 薬剤師
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥470,000 (Direct Cost: ¥470,000); Fiscal Year 2023: ¥470,000 (Direct Cost: ¥470,000)
• Keywords: 抗VEGF薬 / ボノプラザン / プロトンポンプ阻害剤

Outline of Research at the Start

がん化学療法で抗VEGF剤を使用する患者は消化管出血を起こすリスクが高い。消化管出血はがん治療を困難にするため、がん患者の消化性潰瘍の予防は重要である。プロトンポンプ阻害剤(PPI)は消化性潰瘍治療の第一選択薬だが、がん細胞においてPPIがVEGF発現を上昇させ、抗VEGF剤の治療効果が減弱することが報告されている。一方、ボノプラザンは化学構造が異なることから、がん細胞のVEGF発現に及ぼす影響がPPIとは異なる可能性がある。
本研究ではボノプラザンとPPIのVEGF発現に与える影響の違いを評価することにより、抗VEGF剤投与時の消化性潰瘍治療薬としてのボノプラザンの有用性を明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

抗VEGF剤を使用するがん患者の消化管出血予防にはPPIが第一選択薬だが、PPIはがん細胞でVEGF発現を上昇させ抗VEGF剤の効果を減弱する可能性がある。一方、ボノプラザンはVEGF発現への影響が異なる可能性があり、本研究ではPPIと比較した。様々ながん細胞株でPPIはVEGF mRNAとタンパク分泌を上昇させたが、ボノプラザンは上昇させなかった。ERαに対する結合親和性もボノプラザンの方が低かった。PPIによるVEGF発現の上昇はERα阻害により抑制された。本研究の結果、PPIはERαを介してVEGF発現を上昇させるが、ボノプラザンは上昇させないことが明らかになった。

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、プロトンポンプ阻害剤(PPI)がエストロゲン受容体(ERα)を介してがん細胞のVEGF発現を上昇させることを解明し、ボノプラザンがこれを引き起こさないことを示した。本研究結果から、ボノプラザンがPPIと異なりVEGF発現を上昇させないため、抗VEGF剤を使用するがん患者に対してより安全な消化性潰瘍治療薬となることが示唆される。本研究成果により、抗VEGF療法と併用する際の薬剤選択に新たな科学的根拠を提供することになり、消化管出血のリスク低減、がん治療継続を介して、患者のQOL向上と医療コスト削減につながると考えらる。

Research Products

• [Journal Article] Differential effects of proton pump inhibitors and vonoprazan on vascular endothelial growth factor expression in cancer cells. (2023)
  • Author(s): Rie Ando-Matsuoka, Kenta Yagi, Mayu Takaoka, Yuko Sakajiri, Tomokazu Shibata, Ryusuke Sawada, Akinori Maruo, Koji Miyata, Fuka Aizawa, Hirofumi Hamano, Takahiro Niimura, Yuki Izawa-Ishizawa, Mitsuhiro Goda, Satoshi Sakaguchi, Yoshito Zamami, Yoshihiro Yamanishi, Keisuke Ishizawa.
  • Journal Title: Drug Development Research Volume: 84 Issue: 1 Pages: 75-83
  • DOI: 10.1002/ddr.22013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] プロトンポンプ阻害剤およびボノプラザンがVEGF発現に与える影響 (2023)
  • Author(s): 八木 健太, 髙岡 麻佑, 吉武 愛哉, 丸尾 陽成, 安藤 里英, 相澤 風花, 新村 貴博, 石澤 有紀, 濱野 裕章, 合田 光寛, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本薬学会第143年会