| Project/Area Number |
23H05480
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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Broad Section H
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| Research Institution | Institute of Science Tokyo (2023, 2025)
Tokyo Medical and Dental University (2024) |
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Principal Investigator |
清水 重臣 東京科学大学, 総合研究院, 特任教授 (70271020)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中野 明彦 東京科学大学, その他の部局等, 非常勤講師 (90142140)
荒川 聡子 東京科学大学, リサーチインフラ・マネジメント機構, 教授 (90415159)
高橋 康史 名古屋大学, 工学研究科, 教授 (90624841)
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| Project Period (FY) |
2023-04-12 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
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| Budget Amount *help |
¥203,580,000 (Direct Cost: ¥156,600,000、Indirect Cost: ¥46,980,000)
Fiscal Year 2025: ¥50,050,000 (Direct Cost: ¥38,500,000、Indirect Cost: ¥11,550,000)
Fiscal Year 2024: ¥51,090,000 (Direct Cost: ¥39,300,000、Indirect Cost: ¥11,790,000)
Fiscal Year 2023: ¥39,260,000 (Direct Cost: ¥30,200,000、Indirect Cost: ¥9,060,000)
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| Keywords | GOMED / ゴルジ体 / 超解像顕微鏡 / SCLIM / SICM |
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| Outline of Research at the Start |
細胞膜タンパク質や分泌タンパク質などを適切に運搬するために、これらのタンパク質の品質管理機構が必要である。ゴルジ体関連分解 (Golgi-membrane associated degradation; GOMED)と呼ばれる細胞機能が、これを実行している。GOMEDは、生体において、幅広い生命現象に関わっているほか、その変調によるヒト疾患も同定されている。本研究では、GOMEDの可視化、実行メカニズムの解析、生体における役割、疾患との関連を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
GOMEDは、トランスゴルジ膜が大きく変形して分解すべき蛋白質（分解基質）を包み込み、リソソームとの融合によって、内容物を消化する細胞機能である。主に、ゴルジ体を経由して細胞外／細胞膜に運搬される分子に量的負荷（運搬量が過剰）や質的異常（糖鎖修飾等の異常）が生じた時に、これらを分解する役割を果たしている。本研究では、GOMEDの形態学的観察、分子機構解明、生理機能解明、疾患等関連を明らかにする。
今年度の成果は以下のとおりである。
(1)GOMEDの実行に関わる分子として新たに5分子を同定し、GOMED実行時の役割を明らかにした。また、新たに見出した５つのGOMED分子の機能部位は、各分子のノックアウト細胞における電子顕微鏡像と周辺分子との上下関係より決定した。(2)GOMEDのアッセイ法として、photo breechを応用したFLAD法ならびに、蛍光低分子を用いたDAPRed/DALGreen（DOJINと共同）を開発した。(3)GOMEDの生理機能に関して、２系統のノックアウトマウスを解析して、神経や腸上皮細胞を保護する機能があることを見出した。(4)GOMEDの変調によるヒト疾患の同定に成功した。また、このモデルマウスの作製にも成功し、ヒト疾患を模倣することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究は全体に順調であり、成果も上がっている。ノックアウトの作出が一部遅れたが、全体の進捗には影響がない。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)GOMED実行機構に関して：GOMED実行時には、ゴルジ体の構造が大きく変化するため、その動態を、１、電子顕微鏡、２、高速超解像ライブイメージング顕微鏡SCLIM、３、CLEM法、４、走査型イオンコンダクタンス顕微鏡SICMの４つの方法で解析する。
(2)分解基質の探索と認識機構：GOMEDの基質分子を、網羅的に同定し、オートファジー基質分子との違いを明らかにする。また、これらの基質分子が、どのように認識されてGOMEDによって分解されるかを明らかにする。
(3)GOMEDとその他の細胞機能とのクロストークに関して：細胞に負荷がかかると、１つの細胞の中で、同時多発的に複数の細胞機能が活性化される。特に、GOMEDは小胞体ストレス応答、オートファジー、細胞死との関連性が深く、GOMEDとこれらの細胞機能との間のクロストークを明らかにする。
(4)GOMEDの生体での役割に関して：GOMEDが、生体のいつ、どこで、どのようにして機能しているかを、臓器特異的GOMED欠損マウスを用いてさらに明らかにする。
(5)GOMEDの変調によるヒト疾患に関して：GOMED誘導化合物を開発し、疾患モデルマウスでの有効性を検討する。
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| Assessment Rating |
Interim Assessment
A: 順調に研究が進展しており、期待どおりの成果が見込まれる
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