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Elucidation of mucosal barrier regulation by intestinal microbiota

Research Project

Project/Area Number 23H05482
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Broad Section H
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

長谷 耕二  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松田 幹  福島大学, その他部局等, 理事 (20144131)
新藏 礼子  東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (50362471)
大橋 若奈  静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (50381596)
細川 正人  早稲田大学, 理工学術院, 准教授(任期付) (60722981)
Project Period (FY) 2023-04-12 – 2028-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥203,450,000 (Direct Cost: ¥156,500,000、Indirect Cost: ¥46,950,000)
Fiscal Year 2025: ¥43,290,000 (Direct Cost: ¥33,300,000、Indirect Cost: ¥9,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥34,450,000 (Direct Cost: ¥26,500,000、Indirect Cost: ¥7,950,000)
Fiscal Year 2023: ¥39,520,000 (Direct Cost: ¥30,400,000、Indirect Cost: ¥9,120,000)
Keywordsパイエル板 / 腸内細菌 / IgA / Tfh細胞
Outline of Research at the Start

腸管粘膜は多様な抗原に常に曝露されており、粘膜防御のため大量のIgA産生細胞が集積する。さらに腸管免疫系では幅広い外来抗原に応答可能なクローンが選択されていると予想されるが、その詳細は不明である。そのようなIgAクローンを誘導するためには、Tfh細胞の働きが必須である。しかしながら、腸管におけるTfh細胞の誘導因子については十分に分かっていない。そこで、本研究ではTfh細胞の誘導に関わる環境因子を同定することで、腸管におけるIgA応答メカニズムの解明を試みる。

Outline of Annual Research Achievements

腸管粘膜は、体全体を覆う皮膚の約200倍もの表面積を有しており、食事由来抗原や30兆個にも及ぶ腸内共生微生物と常に対峙している。このため、腸管には二次リンパ組織である小腸パイエル板を代表とする体内最大の免疫システムが構築されており、これらに対応している。腸管免疫システムにおける液性免疫は、免疫グロブリンA (IgA)応答が主体であり、腸管粘膜には毎日3-5 gもの二量体IgAが分泌されている。分泌型IgAは、外来異物が上皮に付着するのを抑制するとともに、腸内細菌叢のバランス維持にも貢献している。IgA応答の司令塔として機能するのが濾胞性ヘルパーT(T follicular helper: Tfh)細胞である。
2023年度の研究から、既報通り無菌マウスではTfh細胞が減少することを確認した。また特定の食事成分がTfh細胞の誘導に関わることが判明した。抗生物質カクテル投与によって、スペクトラムの異なる抗菌剤をSPFマウスに投与することで、この食事成分によるTfh誘導活性が消失したことから、本作用は腸内細菌依存的であることが判明した。そこで、スペクトラムの異なる複数の抗菌剤を投与してTfh細胞数を解析した結果、特定の抗菌剤によってTfh細胞の誘導がキャンセルされた。続いて、16S rRNA遺伝子シークエンス法により各群の菌叢解析を実施し、Tfh数と正の相関を示す菌種の絞り込みを行った。これら候補細菌を無菌マウスに定着させたところ、Tfh細胞の増加が観察された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画に沿って実験が行われ、着実にデータが得られている。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、腸内細菌によるTfh細胞誘導メカニズムの解析を行う。すなわち、これらの細菌が抗原として重要であるのかどうかを検証する。さらに誘導されたIgAの抗原特異性を調べるために、IgAに結合する細菌を取得し16S rRNA遺伝子シークエンシングを実施する。さらに、IgAハイブリドーマを作出し、IgAクローンを取得し、様々な抗原への結合性を調べる。

Report

(3 results)
  • 2023 Abstract ( PDF )   Comments on the Screening Results   Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2024 2023

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 8 results)

  • [Journal Article] Purified diet affects intestinal epithelial proliferation and barrier functions through gut microbial alterations2024

    • Author(s)
      Hiroaki Shiratori, Kisara M Hattori, Kazuaki Nakata, Takuma Okawa, Seiga Komiyama, Yusuke Kinashi, Yuma Kabumoto, Yuria Kaneko, Motoyoshi Nagai, Tomoko Shindo, Nobuko Moritoki, Yuki I Kawamura, Taeko Dohi, Daisuke Takahashi, Shunsuke Kimura, Koji Hase
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 36 (5) Issue: 5 Pages: 223240-223240

    • DOI

      10.1093/intimm/dxae003

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] MZB1-mediated IgA secretion suppresses the development and progression of colorectal cancer triggered by gut inflammation.2024

    • Author(s)
      Tang Y, Hase K, Wang JY et al.
    • Journal Title

      Mucosal Immunol.

      Volume: e-publication Issue: 3 Pages: 450-460

    • DOI

      10.1016/j.mucimm.2023.12.002

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] α-Glucosidase inhibitors boost gut immunity by inducing IgA responses in Peyer’s patches2023

    • Author(s)
      Hattori-Muroi Kisara、Naganawa-Asaoka Hanako、Kabumoto Yuma、Tsukamoto Kei、Fujisaki Yosuke、Fujimura Yumiko、Komiyama Seiga、Kinashi Yusuke、Kato Miki、Sato Shintaro、Takahashi Daisuke、Hase Koji
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 14 Pages: 1277637-1277637

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1277637

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Safe and efficient oral allergy immunotherapy using one-pot-prepared mannan-coated allergen nanoparticles2023

    • Author(s)
      Li Shunyi、Toriumi Hiroki、Takahashi Daisuke、Kamasaki Tomoko、Fujioka Yoichiro、Nagatoishi Satoru、Li Jinting、Liu Yiwei、Hosokawa Takanatsu、Tsumoto Kouhei、Ohba Yusuke、Katayama Yoshiki、Murakami Daisuke、Hase Koji、Mori Takeshi
    • Journal Title

      Biomaterials

      Volume: 303 Pages: 122381-122381

    • DOI

      10.1016/j.biomaterials.2023.122381

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Gut microbiota-derived lipid metabolites facilitate regulatory T cell differentiation2023

    • Author(s)
      Shiratori Hiroaki、Oguchi Hiroyuki、Isobe Yosuke、Han Kyu-Ho、Sen Akira、Yakebe Kyosuke、Takahashi Daisuke、Fukushima Michihiro、Arita Makoto、Hase Koji
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 8903-8903

    • DOI

      10.1038/s41598-023-35097-5

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dietary iodine attenuates allergic rhinitis by inducing ferroptosis in activated B cells.2023

    • Author(s)
      Nakamura Y, Hase K et al.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 5398-5398

    • DOI

      10.1038/s41598-023-32552-1

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 腸内代謝物によるストレス性下痢症誘導機構の解明2024

    • Author(s)
      長谷耕二, 石原成美, 木村俊介
    • Organizer
      日本薬学会 第144回年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] The pathological link between the intestinal immune system and autoimmune disorders.2024

    • Author(s)
      Koji Hase
    • Organizer
      5th CSI/JSI/KAI Joint Symposium on Immunology“Frontier in Immunology Research in the Aftermath of the Pandemic”
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 病は腸から!知られざる腸内細菌・腸管免疫の功罪.2024

    • Author(s)
      長谷耕二
    • Organizer
      新適塾「未来創薬への誘い」第64回
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] The pathological link between the intestinal immune system and autoimmune disorders.2023

    • Author(s)
      Koji Hase
    • Organizer
      The 32nd Hot Spring Harbor International Symposium “Recent Advances in Cell Biology and Immunology”
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 腸内細菌由来のレチノイン酸~腸管免疫制御における潜在的役割.2023

    • Author(s)
      長谷耕二
    • Organizer
      おかやまバイオアクティブ研究会第63回シンポジウム・日本レチノイド研究会 第34回学術集会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Establishment of oral tolerance requires nutritional signals.2023

    • Author(s)
      Koji Hase
    • Organizer
      The 21st Awaji International Forum on Infection and Immunity.
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 栄養シグナルによるリンパ球の腸-骨髄連関の制御.2023

    • Author(s)
      長谷耕二
    • Organizer
      第23回Pharmaco-Hematology シンポジウム
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 母体腸内細菌による世代を超えた病態制御.2023

    • Author(s)
      長谷耕二
    • Organizer
      第55回日本動脈硬化学会.
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Commensal microorganisms cooperatively promote polyreactive S-IgA production by inducing follicular helper T cells in Peyer’s patch2023

    • Author(s)
      Koji Hase, Muroi Kisara, Daisuke Takahashi
    • Organizer
      Keystone Symposium: Mechanisms of Microbiota-Immune Interactions-Towards the Next Decade
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

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Published: 2023-04-13   Modified: 2025-04-17  

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