| Project/Area Number |
23H05486
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Broad Section I
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮園 浩平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員教授 (90209908)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡部 徹郎 東京科学大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (00334235)
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| Project Period (FY) |
2023-04-12 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
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| Budget Amount *help |
¥203,840,000 (Direct Cost: ¥156,800,000、Indirect Cost: ¥47,040,000)
Fiscal Year 2025: ¥40,040,000 (Direct Cost: ¥30,800,000、Indirect Cost: ¥9,240,000)
Fiscal Year 2024: ¥40,040,000 (Direct Cost: ¥30,800,000、Indirect Cost: ¥9,240,000)
Fiscal Year 2023: ¥43,680,000 (Direct Cost: ¥33,600,000、Indirect Cost: ¥10,080,000)
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| Keywords | 浸潤・転移 / シグナル伝達 / がん微小環境 / 実験動物モデル / 分子イメージング |
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| Outline of Research at the Start |
悪性度の高いがん細胞ではしばしば間葉系細胞の特質が見られる。我々は進行膵臓がん、口腔がん、神経膠芽腫 (GBM) で見られる間葉系がん細胞の特質とその鍵となる分子に着目して研究を進めてきた。またこれらのがんの間葉系がん細胞を標的とした新規治療法の開発に向けて研究を進めている。本研究課題では上記の３つのがんを中心に、間葉系がん細胞の特質の分子機構の理解を通して難治がんの革新的な治療法の開発に向けた基礎研究を行う。難治がんの究極の表現型の一つとも言える間葉系がん細胞の多様性・可塑性を考慮しつつその特徴を明らかにすることでがんの本質の理解に迫ることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）進行膵臓がん細胞におけるSMAD4の異常と間葉系がん細胞の特質：SMAD4の異常により発現が上昇するTGF-βファミリーの因子について、この分子がSMAD4を欠損している細胞でもR-SMADのリン酸化を強く促進し何らかの信号を伝達している可能性があることを確認した。またこの分子の抑制分子の探索を行い、低分子化合物だけでなく高分子化合物の有効性を見出した。
２）口腔がん細胞からSlug依存性と非依存性EMTにより形成される間葉系細胞の特質：口腔がん細胞におけるTGF-β標的遺伝子KRTAP2-3がSlug非依存性経路を介してEMTを誘導することを明らかにしてきた。令和6年度は口腔がん細胞におけるKRTAP2-3の発現を低下させることにより、EMTが抑制されるのみならず、細胞増殖や腫瘍形成が低下することを明らかにし、その分子機序の解析を行った。さらにSlug非依存性EMT経路を制御する新規遺伝子の発現が、頭頸部がんの発症ならびに進展とともに上昇することを見出すとともに、この遺伝子が患者の予後不良因子であり、口腔がん細胞のEMTを誘導することで運動能を亢進することを明らかにした。また、口腔がんの進行におけるTGF-βの役割について包括的な見解を得るために、免疫正常マウスモデルを用いた研究を施行し、口腔がんの進行においてTGF-βシグナルによる間葉系細胞の誘導が重要であることを報告した。
３）GBM細胞におけるPMTの誘導機構と間葉型腫瘍細胞の特質：我々が作製したヒトHVEM (別名TNFRSF14)の特異抗体を用いてHVEMのGBM細胞における役割の詳細な解析を行った。HVEMのリガンドであるBTLAやLIGHTのHVEMに対する結合部位はすでに明らかになっているが、我々はAPRILの結合部位を詳細に解析した。さらにGBM細胞以外のHVEM発現がん細胞について、解析を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は当初の計画に従い、順調に進んでいる。
１）進行膵臓がん細胞におけるSMAD4の異常と間葉系がん細胞の特質では、7種類に膵臓がん細胞株を用いて研究を行い、SMAD4欠損細胞における細胞内シグナルについて興味深い所見を得た。さらにこの分子の抑制分子について探索を行い、高分子化合物の有効性を見出したことで、今後の研究をさらに加速することができると考える。
２）口腔がん細胞からSlug依存性と非依存性EMTにより形成される間葉系細胞の特質では、Slug非依存性EMT経路の制御因子であるKRTAP2-3の役割について詳細な解析が進められたとともに、新規制御因子の機能解析が順調に進んだことから、計画していた研究をさらに加速することが可能となった。
３）GBM細胞におけるPMTの誘導機構と間葉型腫瘍細胞の特質については、我々が作製した抗体を用いてHVEMの作用の多様性を確認することができた。HVEMがGBMにおいてどのような役割を有するかがより詳細に明らかになり、当初計画した方針に従って研究を進めることができると考える。HVEMが他のがんでの作用の解析を開始したことから、今後継続して研究を進めたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題は当初の計画通りに研究は進捗している。令和７年度以降も新たな研究手法を導入しつつ当初の研究計画に沿って研究を継続する。令和６年度は令和５年度に出願した特許の１件についてPCT出願を行った。また、膵臓がんの研究でも新規性の高い成果を得ることができた。令和６年度に引き続き、本研究課題の成果の論文発表については知財との関連を考慮しつつ、適切に外部への公表を行く方針で進めたい。
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| Assessment Rating |
Interim Assessment
A: 順調に研究が進展しており、期待どおりの成果が見込まれる
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