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Multicomponent Catalyst-Free Asymmetric Synthesis of Optically Active Spiroxyindoles for Drug Discovery

Research Project

Project/Area Number 23K04729
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
Research InstitutionMuroran Institute of Technology

Principal Investigator

中野 博人  室蘭工業大学, 大学院工学研究科, 教授 (70217800)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 權 垠相  東北大学, 理学研究科, 准教授 (10360538)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywordsアミノアルコール / 不斉 Hetero Diels-Alder 反応 / 光学活性スピロオキシインドール化合物 / イサチン類 / エノン類 / 単一触媒 / 有機分子触媒的不斉合成反応
Outline of Research at the Start

近年,有機分子触媒反応を鍵反応とする創薬有機合成がグリーンケミストリーの観点から注目されている。イサチン類とエノン類との不斉ヘテロディールス・アルダー (HDA) 反応は,抗がん活性などの多彩な生物活性を持つ化合物群に特有の光学活性スピロオキシインドール骨格 I を構築できる最も有効な反応の一つとして注目されている。しかしながら,本反応で高収率,高立体選択的に骨格 I を有する HDA 生成物を得るためには複雑な多成分の触媒の組合せが必要である。本研究では,多成分触媒系を必要としない単一の不斉有機分子触媒だけを用いるイサチン類とエノン類との不斉 HDA 反応の開発を行う。

Outline of Annual Research Achievements

創薬に汎用される光学活性スピロオキシインドール化合物 (I) の有効な合成法としてイサチン類とエノン類との不斉 Hetero Diels-Alder (HDA) があるが,(I) を高収率および高光学収率で得るためのには 2 成分や 3 成分の触媒系(触媒+共触媒)を用いる必要がある。本研究では,有機分子触媒だけを用いて共触媒を用いない簡便な本不斉 HDA 反応を開発する。
本研究の令和5年度の研究課題として,有機分子触媒としてアミノアルコール触媒だけを用いる本不斉 HDA 反応の検討を行った【申請者,研究分担者,研究協力者( 2 名)担当】。
最初に,第 1 級ヒドロキシ基を有する様々な第 1 級および第 2 級アミノアルコール触媒を合成し,それらを用いるイサチン類とエノン類とのそれぞれの不斉 HDA 反応を行い,最良のアミノアルコール触媒の探索とその反応の促進に寄与する条件を明らかにする目的で溶媒効果(「ハロゲン結合」能をもつ溶媒)と超音波を利用する反応条件での反応を試みた。その結果,反応溶媒として,トリフルオロベンゼンを用いて反応を行ったところ,多成分触媒系と同様な良好な立体選択性 (90:10 dr, 94% ee) と 40% の中程度の化学収率で目的とするスピロオキシインドール化合物であるキラルなスピロオキシインドール-テトラヒドロピラノン化合物の生成が確認された。化学収率 40% はさらなる改善が必須であることが明らかではあるが,この結果は共触媒を用いず,一つの触媒のみを用いる本反応システムを開発できることを示唆した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和5年度の研究課題は「アミノアルコール触媒を用いる不斉 Hetero Diels-Alder (HDA) 反応に有効なアミノアルコール触媒と反応条件の検討」であり,様々な第 1 級ヒドロキシ基を有する第 1 級および第 2 級アミノアルコール触媒の合成を行い,それらを用いるイサチン類とエノン類とのそれぞれの不斉 HDA 反応を試みた。また,反応の促進に寄与する方法として溶媒効果 (「ハロゲン結合」能をもつ溶媒) と超音波を利用する反応条件での反応を検討したところ,ハロゲン系溶媒としてトリフルオロベンゼンが化学収率の向上に寄与する溶媒効果を示すことも明らかにすることができた。これらの結果は,トリフルオロベンゼンを溶媒として,共触媒を用いず,有効に分子設計されたアミノアルコール触媒のみを用いる本反応システムの開発が可能であることが示唆された。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度の研究結果から,本反応へのハロゲン系溶媒の効果で十分な立体選択性を保ちながら化学収率を向上させることができることが明らかになったが,さらに触媒自体に着目してイサチン類とエノン類の両方の反応基質を一つの触媒で活性化できる多点認識型触媒としてブレンステッド酸部位を有する様々なアミノアルコール触媒(I)を合成し,それらを用いるそれぞれの不斉 Hetero Diels-Alder (HDA) 反応を検討する。その中から,高収率 (> 90%) と高立体選択性 (> 95% ee) を達成できる触媒(I)を明らかにする。また,新規アミノアルコール触媒の X 線構造解析,さらにそれらを用いる HDA 反応の反応遷移状態モデルの DFT 計算などを駆使して,反応の推定機構を明らかにする。その結果に基づいてさらに高い機能性をもつ多点認識型アミノアルコール触媒を設計・合成することを試みる。反応条件からの検討や触媒の改良検討から得られた知見に基づいて,改良型触媒を用いる様々なイサチン類とエノン類との 不斉 HDA 反応を行い,それら触媒の基質適応性の範囲を明らかにする。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (1 results)

All 2024

All Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Presentation] Asymmetric hetero Diels-Alder reaction of isatins with enones using amino alcohol organocatalyst2024

    • Author(s)
      ○ Hiroto Nakano, Eunsang Kwon, Chigusa Seki, Yuko Okuyama, Koji Uwai, Michio Tokiwa, Suguru Tokiwa, Mitsuhiro Takeshita
    • Organizer
      American Chemical Society Fall Meeting 2024 (ACS Fall 2024)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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