| Project/Area Number |
23K04953
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
庄司 満 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30339139)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | ジテルペン / 抗腫瘍活性 / 全合成 |
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| Outline of Research at the Start |
糸状菌から単離、構造決定されたジテルペン配糖体であるコチレニンA(1)は、非常に魅力的な抗がん活性を有するものの、生産菌の変異により、培養による供給が困難である状況が続いている。現在、合成化学的手法による1とその類縁体の供給が切望されており、全合成は１例報告されているが、より効率的な合成法の開発が求められている。申請者は、1の全合成を目指し、アグリコン部の5-8-5員環骨格を、２つの五員環を連結させながら八員環を構築する手法で合成しようと考えた。全合成達成後は、1の分子プローブを調製し、がんのシグナル伝達機構解明および新規抗がん剤の受容体タンパク質同定を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
コチレニンAは、Cladosporium属の糸状菌から単離、構造決定されたジテルペン配糖体で、ヒト急性白血病細胞HL-60に対する分化誘導活性を有し、さらに、コチレニンAとインターフェロンαとの併用で、卵巣がん細胞を移植したマウスの60%以上が完全に治癒したうえ、副作用は観察されなかった。コチレニンAは、細胞内のシグナル伝達に関与していると考えられ、疾病解明のためのツールになることが期待されている。コチレニンAは、新規抗がん剤リード化合物および生化学研究用ツールとして需要が高まる一方、生産菌の変異により、現在は培養による供給が困難である。そのため、合成化学的手法による供給が切望されているが、高度に歪んだ5-8-5員環を有する母骨格および複雑な糖部位は合成の難易度が非常に高い。
コチレニンAの合成において最も困難と考えられる八員環部位の構築を、モデル化合物を用いて検討した。手法として、3環性骨格に含まれる２つの五員環を調製後、これらの連結と続く閉環反応で八員環を構築することとした。ヨードアルケンをリチオ化後、Ａ環部に見立てた市販のシクロペンテノンに1,4-付加させたのち、生じたエノラートをＣ環部骨格を有するシクロペンテンアルデヒドに付加させる3成分連結反応で、β-ヒドロキシケトンを得た。この段階で、生成物の立体化学は決定していない。次に、得られたβ-ヒドロキシケトンを脱水したところ、望む立体化学を有するE-アルケンを合成することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
合成困難と考えられる八員環部位の構築について、モデル化合物で環化を検討しているが、環化前駆体の効率的な調製に時間がかかっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
モデル化合物による八員環の構築後、コチレニンＡの合成に適用する。
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