食品成分による乳がん細胞増殖抑制誘導メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number	23K05116
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 38050:Food sciences-related
Research Institution	Aomori University
Principal Investigator	福井雅之青森大学, 薬学部, 教授 (60392502)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	水野憲一青森大学, 薬学部, 教授 (90212232)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000) Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywords	アポトーシス / TRAIL受容体 / 不飽和脂肪酸 / がん細胞 / ポリフェノール
Outline of Research at the Start	医療技術の進歩した現代においても未だ癌が原因で亡くなる人は多い。TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)の受容体は主に癌細胞に発現するので、TRAILは癌細胞特異的に細胞死を誘導する。しかし、癌細胞のなかにはTRAILに対して抵抗性を示すものも多く存在する。本研究では、不飽和脂肪酸やポリフェノールの作用によりTRAIL単独では細胞死を誘導できない癌細胞に対して、不飽和脂肪酸やポリフェノールとTRAILを併用することでTRAIL抵抗性を示すがん細胞の増殖を抑制できることを示し、その増殖抑制効果を誘導するメカニズムを明らかとする。
Outline of Annual Research Achievements	TRAIL(Tumor Necrosis Factor-related apoptosis-inducing ligand)は、がん細胞特異的に細胞死を誘導できることから、副作用のないがん治療への利用が期待できるサイトカインである。しかしながらTRAILに対して抵抗性を示すがん細胞は多く存在する。乳がん細胞についても細胞株ごとにTRAILに対する感受性が異なることがわかってきた。数種類のヒト乳がん細胞に対してPUFA（不飽和脂肪酸：polyunsaturated fatty acid）やレスベラトロール処理を行い、定量的RT-PCR法を用いて遺伝子発現量の変化を検討した。アポトーシス誘導経路や酸化ストレス誘導に関与する分子の遺伝子発現領に変化が見られた。TRAILはTNF（Tumor Necrosis Factor）スーパーファミリーに属するタンパク質であり、その特異的受容体に結合することで標的細胞にアポトーシスを誘導する。今後は、受容体そのものや受容体下流のアポトーシス誘導シグナルカスケードに関わる分子の遺伝子発現調節およびタンパク質発現調節について詳細に検討していく予定である。特にTRAIL感受性の高い細胞と低い細胞株を用いてアポトーシス関連分子の発現量の違いを詳細に比較することで、TRAIL感受性を誘導するために重要な分子を同定することができれば、TRAIL非感受性がん細胞に細胞死を誘導する方法の開発につながると考えられる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 現在、がん培養細胞を用いでTRAIL感受性に関わると予測される受容体、細胞内シグナル分子、アポトーシス誘導因子などの発現レベルを遺伝子レベル、タンパク質レベルで解析中であり、いくつかのターゲットとなり得る分子の同定も進んできており、概ね順調に進展している。
Strategy for Future Research Activity	これまでの結果から、PUFAやレスベラトロールによりTRAIL感受性の上昇が誘導可能であることが判明してきたが、その応答はがん細胞の種類により異なることもわかってきた。今後、PUFAやレスベラトロールがどのようにBcl-2ファミリータンパク質の発現調整を行っているのか、そのシグナル伝達機構を詳細に解析していく。また、これによりPUFAやレスベラトロールによりTRAIL感受性を誘導できるがん細胞と誘導できないがん細胞の違いを明らかにすることができれば、がん細胞の特徴によって効果的な治療方針の立案を提供できるようになると期待できる。