ヒト化マウスを用いたステロイド抵抗性アスピリン喘息モデルマウスの作成と病態解析

• Project/Area Number: 23K05609
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
• Research Institution: Central Institute for Experimental Animals
• Principal Investigator: 杉江 真以子 公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物応用研究部, 研究員 (90724336)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸岡 秀一郎 日本大学, 医学部, 准教授 (80599358)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: ヒト化喘息モデル / ステロイド抵抗性 / アスピリン喘息 / 気管支喘息 / 上皮由来サイトカイン / ヒト化マウス

Outline of Research at the Start

アスピリン喘息は重症度の高い成人喘息であり、アスピリンなどのNSAIDs(非ステロイド性抗炎症薬)誘発によりマスト細胞からCysLTが過剰産生され、致死的喘息発作を引き起こす。しかしながら発症メカニズムの詳細は明らかになっておらず、有効な治療薬や病態を反映した動物モデルも存在しない。上皮由来サイトカインは喘息増悪に決定的な遺伝子であり、TSLP/IL-33共存下ではステロイド抵抗性に関与する。本研究では申請者らのグループが開発した次世代ヒト化マウスを用い、上皮由来サイトカインによる気道炎症のステロイド抵抗性及びNSAIDsによる気道炎症増悪を検討し、アスピリン喘息モデルの作成と病態を検討する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、ヒト化喘息モデルへ上皮由来サイトカインを投与してステロイド抵抗性を獲得したヒト化マウスモデルを開発し、さらにアスピリンなど非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）により、重症度の高い気管支喘息ヒト化マウスモデルの作製を目指している。本年度の主要な研究成果として、研究分担者である丸岡氏の協力のもと、IL-33を投与されたヒト化喘息モデルにデキサメタゾンを投与することで、ヒト好酸球の浸潤が顕著に抑制されることを確認した。さらに、IL-33とTSLPを同時に投与した場合、デキサメタゾンによる炎症の抑制効果が減少することが明らかになった。次年度以降は。当該モデルを用いてアスピリン誘導性重症喘息モデルを確立し、本喘息病態に寄与するヒト細胞の解析を行う。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

分担研究者の協力のもと、ヒト化喘息モデルの作製およびステロイド抵抗性気管支喘息モデルの確立に成功した。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画通り、次年度以降にアスピリン誘導性喘息モデルの確立に向けて、NSAIDs投与試験を行い、気管支へ浸潤したヒト細胞の性状および機能解析を実施する。