Establishment of drug-induced liver injury evaluation system in vivo using humanized liver chimeric mice

Research Project

Project/Area Number	23K05621
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
Research Institution	Central Institute for Experimental Animals
Principal Investigator	上原正太郎公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物応用研究部, 室長代理 (10733123)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000) Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	ヒト肝キメラマウス / チトクロムP450 / 薬物代謝
Outline of Research at the Start	本研究では、極めて高度なヒト型肝薬物代謝能を有する新しい肝臓ヒト化マウスを基盤に、"ヒト型薬物性肝障害モデル”を開発し、ヒト特異的な肝毒性発現機序を解明するとともにその発症予測評価系を構築する。我々が開発した肝臓ヒト化マウスに、１）遺伝子改良によってマウス肝細胞由来の主要な薬物代謝酵素によるノイズ的影響を排除し、２）その新規ヒト化マウスを基盤に作製した薬物性肝障害モデルを利用して医薬品の代謝的活性化に基づく毒性学的評価を実施する。質量分析イメージングによる代謝物の分布可視化とオミクス解析を組み合わせたアプローチにより肝毒性発現機序を解明し、臨床予測性の高い毒性バイオマーカーを探索する。