| Project/Area Number |
23K05626
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
津山 淳 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (20760101)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 脳梗塞 / ミクログリア / 神経修復 / エピゲノム解析 / 分子標的薬 |
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| Outline of Research at the Start |
脳卒中などの脳損傷後には一定の機能回復が見られることが知られているが、この機能回復は十分ではない場合が多く、我が国の健康寿命の延伸を阻害する大きな要因となっている。また、損傷後一定の期間が経過すると回復自体見られなくなるため、失われた神経機能を諦めざるをえないのが現状である。本研究では修復性ミクログリアの運命を明らかにするとともに、修復遺伝子の発現終了メカニズムを解明する。さらに、修復の終了機構を阻害することによって修復性細胞をより長期に脳組織内に維持させる、すなわち機能回復を諦めない画期的な治療法の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳損傷後に誘導される組織修復に寄与する修復性ミクログリアが修復後にどのような運命を辿るのかはこれまで不明であった。修復後のミクログリアの運命追跡を行うことができるマウスを申請者は既に開発しており、修復後ミクログリアが脳組織内に残存することを証明している。本年度は、修復後ミクログリアが修復の記憶を保持しているかを明らかにするため、修復後ミクログリアのATAC-seqによる解析を行った。その結果、修復後ミクログリアにおいては正常脳のミクログリアには見られないオープンクロマチン領域が多数存在することが明らかとなった。修復後ミクログリアに特徴的なオープンクロマチン領域近傍遺伝子のオントロジー解析を実施したところ、骨髄系細胞分化や貪食能に関わる遺伝子群が濃縮されていることが明らかとなった。これらの結果から、ミクログリアには脳修復の記憶がエピジェネティックなレベルで残っており、修復の再開を起こせる可能性が存在する。次に、ミクログリアによる修復能を再開させるため、慢性期脳梗塞モデルマウスにおいて、申請者が開発した修復終了阻害因子の投与実験を行ったところ、マウスの神経症状が改善するという結果を得た。この結果は、中枢神経系損傷後の回復期を終えたとしても、再び機能回復を起こしうることを示しており、これまで不可能であった回復の再開という治療法に繋がりうるものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
修復後ミクログリアの性質を明らかたなり、開発した修復終了阻害薬により機能回復の再開という結果を得ることができた。これにより本研究課題の3分の2を初年度において達成することができたため、予想以上の進展と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はミクログリアの修復遺伝子群の発現持続により、神経症状がどのようなメカニズムで回復しているのかを明らかにする。そのためにミクログリアを含めた全脳細胞を対象とした解析を実施し、神経症状回復の分子機序の詳細を明らかにしていく。
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