| Project/Area Number |
23K05736
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43050:Genome biology-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
伊藤 伸介 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (50612115)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | CGI / エンハンサー / プロテアソーム / エピジェネティクス / 遺伝子発現制御 / PRC1 / ユビキチン |
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| Outline of Research at the Start |
哺乳類の発生関連遺伝子は、CpG配列に富むゲノム領域であるCpGアイランド（CGI）をプロモーター近傍に伴い、ポリコーム群（PcG）因子等の標的となり転写抑制を受けている。個体発生において発生関連遺伝子の発現は、反復的なON・OFFの制御をうけており、PcG因子は、解離・結合の動的変化を起こしている。しかしPcGの動的変化の分子メカニズムは不明な点が多い。本研究はPcG因子の一つであるvPRC1がもつポリユビキチン化活性に着目し、vPRC1によるタンパク質分解の生物学的意義を解析することによって、vPRC1が媒介するポリユビキチン化による転写制御の理解、疾患発症の分子メカニズムの解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳類の発生関連遺伝子は、CpG配列を多く含むゲノム領域であるCpGアイランド（CGI）をプロモーター近傍に伴い、ポリコーム群（PcG）因子等のクロマチン制御因子の標的となり転写調節を受けている。個体発生の過程において発生関連遺伝子の発現は、反復的なON・OFFの制御をうけており、PcG因子は、解離・結合の動的変化を起こしている。
この遺伝子の発現とPcGの動的変化に異常をもつと、様々な疾患の発症に繋がることが示唆されるため、詳細な分子メカニズムの解明は極めて重要である。しかしながら、抑制された遺伝子の活性化メカニズムは不明な点が多い。本研究は、PcG因子の一つであるvPRC1がもつポリユビキチン化活性に着目し、vPRC1によるタンパク質分解の生物学的意義を解析する
とともに、ヒト疾患にて見出されたvPRC1変異を導入した変異マウスモデルを使って、分解制御が破綻した時の表現型を解析する。
今年度は、BCORの変異体解析を行い、変異によるBCORのクロマチン結合の変化と、CGIやエンハンサーの活性を制御するCo-activatorのクロマチン結合への影響を調査した。また、プロテアソーム阻害剤処理したマウスES細胞においても同様の解析をおこない、タンパク質分解によるクロマチン結合の制御が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
BCORの変異体解析あるいはプロテアソーム阻害剤による影響を調べた結果、変異によるBCORのクロマチン結合の変化と、CGIやエンハンサーの活性を制御するCo-activatorのクロマチン結合への影響を調査し、タンパク質分解によるクロマチン結合の制御が示唆された。これらの結果と遺伝子発現変化との相関関係も調べている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究から、タンパク質分解によるPRC1のクロマチン結合の制御が示唆された。この可能性を検証するために、ES細胞を分化誘導して、vPRC1のポリユビキチン化活性の動態をChIPseq、RNA-seq等により検証する。これらの解析により、目標の達成を試みる。
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