| Project/Area Number |
23K05976
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
PARAJULI Bijay 山梨大学, 大学院総合研究部, 研究助教 (00748783)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ミクログリア / ミクログリア移植 |
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| Outline of Research at the Start |
サンドホッフ病は、GM2 ガングリオシドーシスのβ-サブユニットをコードする HEXB の遺伝子異常により、Hex A及び Hex B の酵素活性が同時に失われる疾患である。これにより、ライソゾームに GM2 ガングリオシドが蓄積し、認知及び運動機能が進行性に悪化し、それに伴い知的障害、麻痺等の神経症状が出現する難治性神経変性疾患である。中枢神経系ではHEXBはミクログリアに強く発現している。従ってミクログリアの機能異常がSD分子病態で決定的な役割を果たしていると考えられる。本研究は、SDミクログリア置換法を開発し、ミクログリア置換がSDの病態に対する治療効果とその分子メカニズムを検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミクログリアは脳内の自然免疫細胞であるが、免疫細胞としての機能以外にシナプス新生や除去、神経細胞の興奮性制御等々、多くの脳機能を制御している。従って、ミクログリアの機能低下は様々の神経変性疾患に深く関与する。多くの神経難病では，ミクログリアの本質的な機能異常が病態の中核となるため異常ミクログリアを正常ミクログリアへの置換が治療法として有効と考えられ、抗がん剤投与又は放射線照射で血液脳関門を傷害した後に、骨髄を末梢に移植する方法が用いられている。移植された骨髄細胞は脳内に移行するが、多くはマクロファージへと分化する。マクロファージとミクログリアは性質が大きく異なることから、既存法はミクログリアの置換法とは言えない。また、抗がん剤や放射線照射は全身に障害を及ぼすことや神経細胞の細胞老化を促進すること等が最近の研究で明らかなっている。抗がん剤や放射線処置無しに、また安定的にミクログリアを置換する方法が望まれているが、そのような技術はまだ無い。そこで先ず、任意の脳部位およびタイミングでミクログリアを置換する技術を開発した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
サンドホッフ病（SD）は、GM2 ガングリオシドーシスのβ-サブユニットをコードする HEXB の遺伝子異常により、セキソサミニダーゼ (Hex) A及び Hex B の酵素活性が同時に失われる疾患である。これにより、ライソゾームに GM2 ガングリオシド（GM2）が蓄積し、認知及び運動機能が進行性に悪化し、それに伴い知的障害、麻痺、けいれん発作等の神経症状が出現する難治性神経変性疾患である。中枢神経系ではHEXBはミクログリアに強く発現している。従って本疾患は「一次性ミクログリア病」と言え、ミクログリア機能異常がSD分子病態で決定的な役割を果たしていると考えられる。よってSDミクログリアを正常ミクログリアに置換する細胞治療法が本疾患の有効な治療戦略となる可能性が高い。そこで、これまでに最適化した時期・条件にて、SDマウスのミクログリアを外来性ミクログリアに置換し、外来性ミクログリアの生存率、分布を解析した。移植したミクログリが長期的にSDマウス脳内で生存可能であることを確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、SDマウスにおいてミクログリア置換の治療効果を検証する実験を開始し、全脳組織を用いた全転写産物解析（トランスクリプトーム解析）を行い、移植によって発現が正常化される遺伝子群を特定する。続いて、これらの遺伝子産物についてタンパク質レベルでの発現解析を実施し、得られた候補分子に対して薬理学的手法またはウイルスベクターを用いた遺伝子介入実験を行うことで、ミクログリア置換療法の効果を担う分子メカニズムを明らかにすることを目指す。最終的には、これらの研究成果を論文として発表する予定である。
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