| Project/Area Number |
23K06002
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 46030:Function of nervous system-related
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
太田 悦朗 北里大学, 医療衛生学部, 准教授 (60508042)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | iPS細胞 / LRRK2 / パーキンソン病 / 細胞外小胞 / 細胞内輸送 / Rab / 神経サブタイプ |
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| Outline of Research at the Start |
顕性遺伝パーキンソン病（PD）の原因分子Leucine-Rich Repeat Kinase 2（LRRK2）に変異をもつPD患者は、臨床症状や発症年齢、治療薬レボドパに対する反応性が孤発性PD患者と類似した特徴を示す。また近年、LRRK2は孤発性PDの危険因子として報告され、PD発症機序を理解する
上で重要と考えられる。本研究では、興奮性神経・抑制性神経・ドーパミン神経など神経サブタイプ分化誘導技術を用いて、I2020T変異LRRK2がRab群の機能に及ぼす影響およびメンブレントラフィッキングを調べ、神経サブタイプにおける異常表現型の層別化および評価系ツールの構築を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
顕性遺伝パーキンソン病（PD）の原因分子Leucine-Rich Repeat Kinase 2（LRRK2）に変異をもつPD患者は、臨床症状や発症年齢、治療薬レボドパに対する反応性が孤発性PD患者と類似した特徴を示す。また、LRRK2は孤発性PDの危険因子として報告され、PD発症機序を理解する上で重要と考えられる。近年、低分子量GTP結合タンパク質であるRab群を介したメンブレントラフィッキングの機能異常が、PD原因分子の一つであるα-Synucleinの蓄積や神経細胞死を誘発する可能性が報告されている。さらにRab群は、LRRK2による直接的なリン酸化で制御されることが報告されている。そこで研究では、遺伝性PDで近年注目のメンブレントラフィッキングの異常による細胞死機構を明らかにするために、興奮性神経・抑制性神経・ドーパミン神経など神経サブタイプ分化誘導技術を用いて、I2020T変異LRRK2をもつ遺伝性PD患者iPS（I2020T変異LRRK2-iPSC）細胞由来神経細胞の解析を行った。その結果、I2020T変異LRRK2-iPSC由来神経細胞とisogenic-iPSC由来神経細胞におけるRab群の発現強度およびpuncta数、細胞内局在の解析から、初期エンドソームのRab5、リサイクリングエンドソームのRab4、後期エンドソームのRab7で差異がみられることを確認した。また、I2020T変異LRRK2-iPSC由来神経細胞とisogenic-iPSC由来神経細胞における細胞外小胞の産生量において、差異がみられることを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、予定通り研究計画Ⅰ）メンブレントラフィックの解析およびⅡ）細胞外小胞の解析を進め、細胞内輸送に関連するRabタンパク質群に関する知見が得られた為。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、エンドサイトーシスからエクソサイトーシスに至るメンブレントラフィッキングの解析、神経サブタイプにおける異常表現型の解析などを行う必要がある。
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