| Project/Area Number |
23K06019
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 46030:Function of nervous system-related
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
山田 大輔 東京理科大学, 薬学部薬学科, 講師 (10621302)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斎藤 顕宜 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (00366832)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 島皮質 / δオピオイド受容体 / 過敏性腸症候群 / 病態モデル / 代理社会的敗北ストレス / オピオイドδ受容体 / 脳腸相関 / 情動神経回路 / 自律神経系 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、うつ・不安・恐怖といった情動性が末梢臓器から脳への求心性入力によって影響を受けることが明らかになりつつある。その求心性情報の伝達経路を構成する脳領域は概ね決定されているものの、各領域間（特に島皮質を中心とする神経回路）における情報処理機構については不明な点が多い。我々は、末梢臓器の機能異常と情動変容を併発するストレス負荷モデル動物を確立し、さらに、そのモデル動物の情動変容には求心性末梢情報を統合する島皮質のオピオイドδ受容体が関与することを見出している。本研究では、島皮質を中心とした末梢ー中枢連環ネットワークを介した情動変容におけるオピオイドδ受容体の役割を明らかにすることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
うつ病、不安症などのストレスに起因する情動異常を示す精神疾患に関する研究は、主に脳内の状態変化に着目したものであったが、近年では代謝や栄養状態など、末梢臓器からの情報が脳に伝わり、情動に影響することが明らかになりつつある1)。末梢臓器からの情報は、迷走神経などの自律神経系を介して脳へと伝わる事が知られており、その経路は延髄孤束核を中継地としてより高次の皮質領域へと伝えられる。その高次皮質の一つである島皮質は、内臓情報だけでなく、痛みや情動に関する情報処理の最高次中枢でもあり、多感覚情報を統合する脳領域であると考えられている1)。また、島皮質は扁桃体や視床下部などの情動中枢に投射し、自律神経系を介して末梢臓器へと遠心性の指令を送る。すなわち、島皮質はいわゆる末梢ー中枢連環の最高次中枢として機能している。
本研究においては、この島皮質を中心とした末梢ー中枢連環ネットワーク、特に自律神経系と島皮質および関連する扁桃体、視床下部や脳幹領域からなる神経回路を介した情動変容におけるδオピオイド受容体（DOP）の役割を明らかにすることを目的としている。
我々は、比較的妥当性の高いうつ病モデルとして知られる代理社会的敗北ストレス（vCSDS：攻撃を受けている同種他個体を1日10分間、10日間繰り返し観察させる心理的ストレス）を負荷することによって、下痢様症状と内臓痛覚過敏を呈することを報告している。初年度となる令和5年度は、申請時に予備的データとして得ていた選択的δオピオイド受容体作動薬による上記症状の改善作用について、再現性を確認することに成功した。すなわち、DOP作動薬を島皮質に直接投与することによって、下痢用症状とカプサイシン直腸内投与により誘発される疼痛関連行動を有意に抑制することを見出した。現在、本成果に関する論文を投稿中である。また、Caイメージングシステムの構築も進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
当初予定していたδオピオイド受容体発現細胞特異的にCreリコンビナーゼを発現するDOP-Creマウスの導入が遅れているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
DOP-Creマウスの導入が遅れたため、計画書に記載した代替案に従って計画を進める予定である。具体的には、DOP下流にGFPを発現するDOP-eGFPマウスを用いる。現在、体外受精によって繁殖母群の作出を実施中であり、母群が整い次第、実験群の繁殖を開始する。上記の計画変更によって、DOP発現細胞特異的に光遺伝学的制御を行うことは困難となったが、DOP-eGFPマウスにおいてもDOP発現細胞の可視化が可能である。したがって、ChR2-AAVベクターと逆行性トレーサーを組み合わせることによって、島皮質を中心とする投射特異性を可能な限り担保した条件下で実験を進める。
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